Determinacion del proceso de muerte celular inducido por los compuestos Ebselen y edelfosina en el parasito protozoo Leishmania infantum
- Autores: Andres Augusto Arias Sierra
- Directores de la Tesis: Antonio Ramón Jiménez Ruiz (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2008
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miguel Angel Pérez Albarsanz (presid.), Pilar Sancho López (secret.), Luis Ignacio Rivas López (voc.), Víctor Manuel González Muñoz (voc.), Faustino Mollinedo (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Leishmania es el parásito responsable de leishmaniasis, una enfermedad caracterizada por presentar diversas manifestaciones clínicas como: leishmaniasis muco-cutáneo, cutánea y visceral. El control de la leishmaniasis en ausencia de vacunas depende únicamente del tratamiento mediante medicamentos. Desafortunadamente, las drogas estándares administradas de manera parenteral, incluyendo los antimoniales pentavalentes, la anfotericina B y la paromomicina, son tóxicas y costosas. Además, la aparición de la resistencia a los antimoniales es un fenómeno que viene causando grandes problemas en el tratamiento de la enfermedad. En la primera sección de esta tesis describimos que el Ebselen puede inducir un proceso de la muerte celular in Vitro en el Leishmania infantum, Crithidia fasciculata y Trypanosoma cruzi. En Leishmania infantum este proceso de la muerte tiene diversas características como la hinchazón de la célula, fragmentación del ADN, actividad similar a caspasas y cambios en el potencial de membrana mitocondrial. Además, describimos que el NAC y el GSH pueden prevenir la muerte de la célula inducida por esta droga. Establecemos además que Ebselen induce una disminución rápida de la concentración de tioles intracelulares. Debido a esto, se podría postular que la disminución de los tioles y sus efectos concomitantes en la mitocondria y en el sistema redox del parásito son las causas principales de la muerte inducida por el Ebselen en Leishmania infantum. El Ebselen tuvo un estimable efecto leishmanicida Kin Vitro Ken amastigotes intracelulares, por lo cual esta molécula podría ser una candidata prometedora para el tratamiento de la leishmaniasis.
En la segunda parte de esta tesis demostramos que la Edelfosina tiene un efecto leishmanicida importante contra promastigotes, amastigotes axénicos y amastigotes intracelulares de Leishmania infantum. También describimos que este proceso de muerte celular puede ser potenciado cuando se expresa la proteína pro-apoptótica humana Hrk-WT y Hrk-ΔBH3 en los parásitos. Interesantemente, la capacidad de Hrk de inducir la susceptibilidad a la Edelfosina en el Leishmania infantum se pierde cuando se expresa una proteína mutante de Hrk que carece de la región N-terminal [Hrk- (37-91)]. Además, la susceptibilidad inducida por Hrk- y Hrk- ΔBH3 a la Edelfosina es suprimida por la co-expresión de estas dos proteínas con la proteína anti-apoptótica Bcl-XL. También encontramos que Hrk y el Bcl-KL tienen una localización mitocondrial en Leishmania infantum. Nuestros resultados apoyan la idea que Leishmania contiene los mecanismos reguladores de la muerte similares a aquellos encontrados en metazoos.
