Resumen de Meis transcription factors in axial development

Alejandra Cristina López Delgado

• español

  El patrón antero-posterior de los metazoos se establece durante el desarrollo y en el caso de vertebrados puede ser estudiado mediante la identificación de diferentes vertebras, ya que éstas presentan características específicas dependiendo de su posición en el eje. Los genes Hox codifican factores de transcripción que presentan un homeodominio mediante el que se unen al ADN y están implicados en la especificación de identidades axiales. Su especificidad y afinidad en la unión al ADN durante el establecimiento de identidades axiales depende de la interacción con otros cofactores. Este es el caso de los factores de transcripción Meis, que forman diferentes complejos para regular las dianas de los factores Hox. En esta tesis mostramos que Meis está implicado en el establecimiento del patrón axial, ya que la deleción de genes Meis produce transformaciones homeóticas anteriores y otros defectos esqueléticos que afectan predominantemente a las regiones occipital, cervical, torácica y lumbar anterior. Las anomalías observadas en el esqueleto de los mutantes de Meis no son debidas a cambios en la expresión de los genes Hox, por lo que, a pesar de la unión profusa de Meis a los complejos genéticos Hox, no podemos asignar a Meis una función en la regulación transcripcional de estos genes durante el desarrollo del eje principal de los vertebrados; sin embargo, dichos defectos si podrían ser debidos a la necesidad de la función de Meis como cofactor de los genes Hox. Mediante análisis molecular identificamos deficiencias en la ruta de señalización del ácido retinoico en los mutantes Meis, identificando el gen que codifica Raldh2, la enzima encargada de la mayor parte de la síntesis de ácido retinoico en el embrión, como posible diana directa transcripcional de Meis. El análisis comparado de los mutantes Meis y Raldh2 identifica alteraciones similares en el fenotipo esquelético, lo que sugiere que, al menos en parte, las funciones de Meis en la especificación axial están mediadas por la vía del ácido retinoico.

  Además de las transformaciones homeóticas, identificamos defectos en el patrón de la parte distal de las costillas, que se relacionan con defectos en el establecimiento de las vías moleculares que regulan el desarrollo de la musculatura hipaxial. Los resultados presentados caracterizan las funciones de los genes de la familia Meis en la asignación de identidades antero-posteriores en el esqueleto axial e identifican vías moleculares mediante las cuales se ejecutan estas funciones.

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• English

  Metazoan antero-posterior patterning is established during development and in vertebrates its organization can be studied through the specific morphologies of vertebrae depending on their position along the rostro-caudal axis. Hox genes encode DNA-binding homeodomain transcription factors essential for the specification of axial skeletal identities.

  The specificity and affinity of Hox proteins in DNA binding and axial identity specification depends on interactions with cofactors. Meis transcription factors form different molecular complexes required for Hox proteins to efficiently regulate their targets. In this thesis we show that Meis is involved in the specification of axial identities and skeletal patterning, by showing that the deletion of Meis produces anterior homeotic transformations and other skeletal defects affecting the occipital, cervical, thoracic and anterior lumbar region. The abnormalities observed in the skeleton of Meis-deficient mice do not involve changes in Hox gene expression, despite the extensive binding of Meis to Hox genetic complexes, and therefore, their role as Hox cofactors could underlie the homeotic functions described. Through molecular analyses, we found retinoic acid signaling deficiencies in Meis mutants and identified the gene Raldh2, which codifies for the main embryonic retinoic acid synthesizing enzyme, as a putative direct Meis target. A compared analysis of Meis and Raldh2 mutants identifies similar alterations of the skeletal pattern, which suggests that, at least in part, Meis roles in axial skeleton patterning are conveyed by regulation of the retinoic acid pathway. Besides homeotic transformation, we found defective patterning of the distal segments of ribs, which we correlated with defects in molecular pathways required for hypaxial muscle development. The results presented characterize the functions of Meis genes in axial skeletal patterning and identify molecular pathways by which they perform these functions.

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