Resumen de Síntesis de complejos de derivados de purina con ru(ii) y fosfinas solubles en agua
Gaspar Francisco Segovia Torrente
La quimioterapia consiste en el empleo de compuestos químicos para el tratamiento de diversas enfermedades, pero asociada al cáncer. Estos medicamentos tienen como función principal la de eliminar, dañar o retrasar el crecimiento de las células cancerosas. En algunos casos dichos medicamentos poseen efectos secundarios de manera que se deben controlar los mismos sin perder su actividad, pero mejorando las condiciones del paciente. En los últimos años los complejos de metales de transición han sido investigados por su capacidad de enlazarse al ADN desde el descubrimiento de la actividad anticancerígena del cisplatino por Rosenberg. Recientemente, se han sintetizado y caracterizado nuevos compuestos de Ru (II) que poseen actividad anticancerígena como son el NAMI-A y el KP1019. En la introducción se recogen las distintas estrategias que se pueden seguir para el control y erradicación de los diferentes cánceres haciendo especial énfasis en la quimioterapia con los tipos de complejos organometálicos de interés. Se han enunciado algunos resultados muy significativos en los que se ha detallado una interacción entre dichos complejos y el ADN, pero evitando las graves alteraciones del organismo por lo que es interesante la estrategia de rediseñado de nuevos fármacos con capacidad para combatir el cáncer y evitar los efectos adversos. Otra relación que se ha estudiado con el fin de mejorar su adsorción por la célula y su posible modelado para mejorarla ha sido la que se establece entre el potencial redox y el coeficiente octanol-agua (log P).
Se han sintetizado y caracterizado los compuestos de fórmula general [RuCp(L)(PTA)2], donde L = adenina (Ad), guanina (Gu), teofilina (Tf), 8-TTH, 8-MTT, 8-BzTT; por reacción de [RuClCp(PTA)2], con los derivados de la purina: adenina (AdH), guanina (GuH), teofilina (TfH), y los derivados de esta última, 8-TTH2, 8-MTTH, 8-BzTTH y KOH. (*) La desprotonación del ligando se indica mediante la eliminación de 1 H. Además, se han sintetizado y caracterizado los compuestos de fórmula general [RuCp(L)(mPTA)2](CF3SO3)2, donde L = adenina (Ad), guanina (Gu), teofilina (Tf), 8-TTH, 8-MTT, 8-BzTT; por reacción de [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2, con los derivados de la purina: adenina (AdH), guanina (GuH), teofilina (TfH), y los derivados de esta última, 8-TTH2, 8-MTTH, 8-BzTTH y KOH. Se ha observado que ambos tipo de complejos [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2 y [RuClCp(PTA)2] muestran una reactividad parecida frente a las purinas estudiadas.
Mediante el uso de difracción de rayos X de monocristal se han caracterizado absolutamente los compuestos [RuCp(Ad-¿N9)(PTA)2], [RuCp(Tf-¿N7)(PTA)2], [RuCp(8-MTT-¿S)(PTA)2], [RuCp(Ad-¿N9)(mPTA)2](CF3SO3)2, [RuCp(Tf-¿N7)(m-PTA)2](CF3SO3)2 y [RuCp(8-MTT-¿S)(m-PTA)2]Cl(CF3SO3).Se ha establecido que la adenina se coordina como ligando al metal por el nitrógeno N9 imidazólico, en los complejos [RuCp(Ad-¿N9)(PTA)2] y [RuCp(Ad-¿N9)(mPTA)2](CF3SO3)2. En el caso del ligando guanina se realiza a través del átomo N9 de forma análoga al anterior. Por el contrario, la coordinación de la teofilina al átomo metálico en los complejos [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2 y [RuClCp(PTA)2] se realiza de forma que la purina se une al metal a través del N7 imidazólico. Para la coordinación al átomo metálico del ligando 8-TTH se realiza a través del átomo de S8, de forma preferente a la coordinación a través del N7. En el caso del ligando 8-MTT en el compuesto [RuCp(8-MTT-¿S)(PTA)2] se encuentran coordinado mediante el S8. Con esto se determina que el ligando 8-MTT en el complejo [RuCp(8MTT-¿S)(PTA)2] no muestra ningún protón coordinado a los nitrógenos N7 ni N9 imidazólico. Este hecho se observa también los compuestos derivados del [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2 se encuentra coordinado a través del S8. Esta nueva forma de coordinación muestra claramente que los nuevos complejos de rutenio solubles en agua prefieren coordinarse a una posición coordinativa blanda que a una dura por lo que es previsible que interaccionarán fácilmente con los grupos tio de las proteínas antes que con las bases púricas del ADN, y por tanto, pueden modificar las proteínas induciendo comportamientos inusuales y no conocidos hasta el momento. En el ligando 8-BzTT, en base a su similitud con el ligando 8-MTT, se unirá al átomo de rutenio por medio del átomo de azufre S8.
Se ha ensayado la actividad biológica de los complejos de partida [RuClCp(PTA)2] y [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2, frente a las líneas celulares T2 (sensible al cisplatino) y SKOV-3 (resistente al cisplatino). El complejo de partida [RuClCp(PTA)2] y sus derivados muestran una actividad frente a la línea T2 (sensible al cisplatino) menor, en todos los casos, a la mostrada por el cisplatino, aunque para el complejo [RuCp(Tf-KN7)(PTA)2] y el [RuCp(8-MTT-kS)(PTA)2] presenta unos valores de inhibición en torno al 30% de la inhibición estándar presentada por el cisplatino. En los ensayos con células resistentes a cisplatino (SKOV-3), se obtienen resultados similares de actividad en todas las concentraciones estudiadas con respecto a cisplatino. Análogamente, el complejo de partida [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2 y sus derivados muestran una actividad frente a la línea T2, en la mayoría de los casos, menor a la mostrada por el cisplatino, presentando una actividad muy baja. Al igual ocurre con el complejo [RuClCp(PPh3)(mPTA)](CF3SO3) y sus derivados han mostrado frente a la línea SKOV-3 unos porcentajes de inhibición de crecimiento de células cancerosas muy inferiores a la observada para cisplatino. Los resultados son similares para todos los complejos evaluados, en todas las concentraciones estudiadas y no hay diferencias significativas entre estos. La evolución del valor de porcentaje de inhibición de crecimiento en ambos tipos de líneas celulares va en paralelo al valor del potencial anódico Ea de los complejos especialmente en la línea T2 (sensible al cisplatino), aunque dada la baja actividad de los complejos estudiados se observa que las líneas sigue la misma evolución para la concentración mayor 50 µM, mientras que para concentraciones menores hay una menor correlación. La correlación entre el potencial anódico Ea de los compuestos ensayados y la inhibición puede verse afectada por el coeficiente de reparto octanol-agua. El coeficiente de reparto octanol-agua es un factor que se debe tener en cuenta en los estudios de actividad biológica de los complejos derivados de [RuClCp(PTA)2] y [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2. Existe una correlación entre el potencial anódico Ea de los compuestos ensayados y el Log P lo que se traduce en que la inhibición se va a ver influenciada por esta relación en los compuestos estudiados. La solubilidad en agua y en otros disolventes orgánicos de los diferentes ligandos que acompañan a la esfera de coordinación pueden influir en la actividad biológica de los compuestos derivados de [RuClCp(PTA)2] y [RuClCp(mPTA)2](CF3SO3)2. La estabilidad de estos complejos disueltos en DMSO y en un ambiente acuoso es muy alta, no sufriendo ningún cambio en un tiempo considerado suficiente para que los compuestos interaccionen con las células cancerígenas de cualquier tejido.
