Resumen de Alteraciones en la neurotransmisión y la bioenergética mitocondrial en el modelo murino R6/1 de enfermedad de Huntington
Como el eje simpático-adrenomedular periférico está estrechamente controlado por la corteza a través del hipotálamo y el tronco del encéfalo, las características patológicas centrales de la enfermedad de Huntington, es decir, los agregados de huntingtina mutada (mHtt) y disfunciones sinápticas, también podrían expresarse en las células cromafines de la médula adrenal. Para probar esta hipótesis, realizamos una investigación exhaustiva sobre los cambios patológicos y funcionales experimentados por las células cromafines (CC) de ratones control (WT) y R6/1, un modelo de enfermedad de Huntington (EH) a los 2 meses de edad (etapa presintomática, 2m) y a los 7 meses (etapa sintomática, 7m). Las células se estimularon con acetilcolina (ACh) o altas concentraciones de K+. Además, estudiamos distintos parámetros funcionales de la mitocondria, ya que se ha descrito ampliamente que puede tener un papel relevante en la patogenia de la EH. Para ello, utilizamos diferentes técnicas como inmunohistoquímica, patch-clamp y amperometría. Con respecto a las células WT, algunos de los cambios que observamos en las CC R6/1 en etapas presintomáticas (2m), que se agravan a los 7m cuando los déficits motores estaban claramente presentes, se resumen a continuación: (I) encontramos una sobreexpresión de la huntingtina mutada en forma de agregados nucleares en las CC; (II) menor tamaño de CC con disminución de la expresión de dopamina β-hidroxilasa, lo que indica un menor número de vesículas secretoras en las CC; (III) alteración en el manejo del Ca2+, (IV) contenido reducido de catecolamina en el tejido adrenal; (V) corrientes de Na+ reducidas con (VI) hiperpolarización de la membrana plasmática y reducción de disparo de potenciales de acción; (VII) secreción cuántica de catecolaminas disminuida, con tamaño cuántico de vesículas más pequeño; (VIII) cinética más rápida de formación del poro de fusión, con una lenta expansión pero con un cierre más rápido del mismo; (IX) despolarización de la membrana interna mitocondrial acompañada por un déficit de ATP y mayor estrés oxidativo. Sobre la base de estos datos, se plantea aquí la hipótesis en el sentido de que la sobreexpresión de la proteína mHtt en las CC de ratones R6/1 podría ser la principal responsable de la expresión y déficit funcional de los canales de Na+, dando lugar a una profunda depresión de la excitabilidad celular, de la exocitosis y a la alteración bioenergética mitocondrial. Todo ello conllevaría a la merma del eje hipotálamo-simpático-suprarrenal y de la puesta en marcha de la “respuesta huída”, en los pacientes con EH.
Otra conclusión con proyección clínica se relaciona con las alteraciones de la exocitosis en estadíos presintomáticos de la enfermedad lo que sugiere que las pruebas de estrés y las catecolaminas circulantes podrían servir de marcadores para el diagnóstico temprano de la EH.
