Drugs and Light. A computational approach to predict phototoxicity

• Autores: Neus Aguilera-Porta
• Directores de la Tesis: Inés Corral Pérez (dir. tes.), Giovanni Grannuci (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 120
• Tribunal Calificador de la Tesis: María del Mar Reguero de la Poza (presid.), Lara Martínez Fernández (secret.), Pedro Braña Coto (voc.), Cristina Trujillo Valle (voc.), Daniel Escudero Masa (voc.)
• Materias:
  • Química
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La exposición de los medicamentos, ya sea a la luz visible (Vis) o ultravioleta (UV), a lo largo de la cadena de producción farmacéutica es inevitable. Desde su fabricación hasta su dispensación o incluso después de su administración. Por lo tanto, es crucial investigar su fotofísica y las rutas fotorreactivas activas en la absorción de fotones para predecir una pérdida eventual de potencia de los productos farmacéuticos activos o una posible producción de especies fotoquímicas reactivas.

    Las recomendaciones de seguridad de la fotoseguridad se describen en la guía ICH S10. La guía ICH S10 (y la guía ICH M3 asociada) sugiere la caracterización del espectro de absorción visible UV como evaluación inicial porque puede obviar cualquier otra evaluación de fotoestabilidad.

    Los primeros intentos de predecir la fotoestabilidad y la fototoxicidad de los medicamentos in silico se basaron en el cálculo de la brecha de energía entre HOMO y LUMO. Sin embargo, el poder de predicción de este indicador es limitado para ciertas clases de medicamentos, como por ejemplo, NSAIDs y, por lo tanto, a veces se complementan con indicadores de la intensidad de absorción de la luz, es decir, el coeficiente de extinción molar.

    Como primer acercamiento a predecir la fotoestabilidad, hemos modelado los espectros de absorción de un grupo seleccionado de NSAIDs, como la aspirina (en la fase gaseosa, así como en el disolvente) y ibuprofeno, indometacin, carprofeno y suprofeno (en fase gas).

    viiLos protocolos computacionales usados para este propósito fueron la teoría de perturbacional de segundo orden state average del espacio activo completo MS-CASPT2 // SA-CASSCF así como la teoría del funcional de la densidad dependiente del tiempo (TD-DFT).

    Exploramos el mecanismo de desactivación fotofísica más probable de las moléculas excitadas con simulaciones de dinámica semi-clásicas, realizadas con el algoritmo de salto de superficie que incorpora acoplamiento de órbita de espín.

    Se esperan mayores posibilidades de producir especies fototóxicas cuanto más tiempo permanece excitada la droga, por lo que las claves están en su desactivación. La fotoestabilidad de un medicamento es la accesibilidad que tiene para volver a S0 , aunque los procesos reactivos también pueden tener lugar desde un estado fundamental caliente.

    Por lo tanto, nuestro objetivo con estos resultados es generar un modelo que nos permita predecir la fotoestabilidad con la información de los distintos mecanismos de desactivación y nuevos indicadores a su vez, permitiéndonos mejorar la evaluación de las propiedades fotofísicas de los fármacos.