Modelización computacional de las alteraciones metabólicas en cáncer de mama
- Autores: Lucía Trilla Fuertes
- Directores de la Tesis: Juan Ángel Fresno Vara (dir. tes.), Angelo Gámez Pozo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
- Idioma: español
- Número de páginas: 285
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
- español
La reprogramación del metabolismo es un proceso característico del cáncer, habiéndose descrito diferencias a nivel metabólico entre subtipos de cáncer de mama. El objetivo de este trabajo es, por un lado, caracterizar la respuesta de líneas celulares de cáncer de mama a dos fármacos con dianas metabólicas (metformina y rapamicina) y, por otro lado, caracterizar tumores de mama a nivel metabólico combinando datos de metabolómica y proteómica con un modelo computacional del metabolismo.
Las líneas celulares de cáncer de mama mostraron una respuesta heterogénea al tratamiento con metformina y rapamicina, provocando en algunos casos un arresto del ciclo celular. Polimorfismos en el gen SLC22A1 podrían ser la causa de la sensibilidad a metformina mostrada por las células MDAMB468. Además, el análisis proteómico sugiere que los tratamientos provocan alteraciones de procesos como la transcripción. El modelo computacional del metabolismo predice que el tratamiento con metformina produce una disminución en la proliferación y una activación de enzimas relacionadas con estrés oxidativo, que se validó experimentalmente.
Se propone además el método de las actividades de los flujos para comparar patrones de flujos entre condiciones.
En cuanto a la caracterización del metabolismo tumoral, las predicciones del modelo computacional del metabolismo son comparables al conocimiento clínico previo, y confirman la naturaleza más proliferativa de los tumores triples negativos y TN-like. Asimismo, es posible asociar las actividades de los flujos con el pronóstico.
La estructura funcional, que ya había sido vista en los modelos gráficos probabilísticos basados en expresión génica y proteómica, se mantiene con los datos de metabolómica. El análisis combinado de los datos de expresión génica y metabolómica permitió establecer relaciones entre genes y metabolitos. Combinando las actividades de los flujos con datos de metabolómica se observó coherencia funcional entre metabolitos y la actividad de flujo asociada.
En este trabajo, se emplearon modelos computacionales junto a datos ómicos para caracterizar en líneas celulares la respuesta a fármacos que afectan al metabolismo y las diferencias a nivel metabólico entre tumores de cáncer de mama. Además se propone un nuevo método para comparar patrones de flujo que ha demostrado su utilidad para caracterizar respuesta a fármacos y proponer nuevos factores con valor pronóstico. Finalmente, se creó una interfaz para llevar a cabo los análisis con el modelo computacional del metabolismo sin necesidad de conocimientos de programación.
- English
Reprogramming of metabolism is a hallmark of cancer. It is described that breast cancer subtypes present differences in metabolic processes, being drugs targeting metabolism good candidates for treatment of this disease. The aim of this work is, on the one hand, the characterization of the response against two drugs targeting metabolism (metformin and rapamycin) and, on the other hand, the characterization of breast tumors at a metabolic level using metabolomics and proteomics data and computational metabolic models.
Breast cancer cell lines showed a heterogeneous response against metformin and rapamycin, causing a cell cycle disruption. Polymorphisms in SLC22A1 may be the reason of the sensibility of MDAMB468 to metformin. On the other hand, proteomics analyses suggest differences in functional processes, such as transcription, due to the treatments. Moreover, the metabolic computational model predicts a decrease in growth and an activation of enzymes related with oxidative stress (experimentally validated) caused by metformin. A method to compare flux patterns named flux activities was also proposed.
Predictions from computational metabolic models are comparable with previous clinical knowledge, being more proliferative triple negative and TN-like tumors. It was also possible to associate flux activities with prognosis.
Strikingly, the functional structure showed in probabilistic graphical models from gene or protein expression data is remained in metabolomics. Combining gene expression and metabolomics data, it was possible to establish relationships between genes and metabolites. Combining flux activities and metabolomics data coherence was showed between metabolites and the associated flux activity.
In this work, computational models, proteomics, metabolomics and gene expression data were employed to characterize response against drugs targeting metabolism in cell lines and metabolic differences between breast tumors. Additionally, a new method to compare flux patterns was proposed and it has demonstrated its utility in the characterization of response and its association with prognosis. Finally, the creation of an interface allows the management of computational metabolic models.
Lastly, an interface was created in order to manage metabolic computational models without the necessity to know programming.
- español
