Diversity-oriented synthesis around pyrrole cores

• Autores: Marco Leonardi
• Directores de la Tesis: José Carlos Menéndez Ramos (dir. tes.), Mercedes Villacampa Sanz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Títulos paralelos:
  • Síntesis orientada a la diversidad basada en núcleos de pirrol
• Tribunal Calificador de la Tesis: Elena de La Cuesta Elósegui (presid.), M Teresa Ramos Garcia (secret.), Margarita Parra Álvarez (voc.), Claudio Santi (voc.), Carolina Burgos García (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química Médica por la Universidad Complutense de Madrid; la Universidad de Alcalá y la Universidad San Pablo-CEU
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
      • Compuestos heterocíclicos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Docta Complutense
• Resumen

  • El trabajo realizado en la presente tesis doctoral está basado en el empleo del pirrol como núcleo central para la construcción de diversas bibliotecas de compuestos derivados de síntesis orientada a la diversidad (DOS). El trabajo se resume en los siguientes puntos: 1. Se ha adecuado una síntesis mecanoquímica multicomponente, previamente desarrollada en nuestro grupo, a la preparación de los pirroles de partida necesarios.

    2. Se han sintetizado los siguientes esqueletos poco habituales a partir de precursores pirrólicos utilizando reacciones catalizadas por metales de transición: a. Pirroloquinazolinas, por medio de un proceso domino iniciado por una reacción de Ullmann. b. Síntesis de esqueletos de pirroloisoquinolina y benzopirroloazepina por reacciones de Heck intramoleculares. c. Síntesis de pirroloazepinas y pirroloazocinas por reacciones de metátesis con cierre de anillo.

    3. Se han obtenido esqueletos de 5,6-dihidropirroloisoquinolina y pirroloisoindol utilizando reacciones intramoleculares Diels-Alder a partir de precursores procedentes de reacciones de metátesis cruzada.

    4. La posibilidad de obtener pirroles portadores de una function acetal en el extremo de una cadena unida al nitrógeno ha permitido generar intermedios de oxonio por tratamiento con ácidos de Bronsted o Lewis. Estos intermedios permitieron crear pirroles fusionados mediante procesos de ciclación sobre sustituyentes adecuados presents en las posiciones C-2 o C-5, proporcionando, respectivamente, esqueletos de pirrolizina y relacionados y esqueletos de pirroloisoquinolina y relacionados.

    5. Se ha investigado también la síntesis de sistemas macrocíclicos portadores de anillos de pirrol como parte de su estructura. Concretamente, se ha demostrado la viabilidad de las siguientes estrategias: a. Síntesis de macrociclos basada en reacciones de metátesis con cierre de anillo, empleando como materiales de partida bis-pirroles simétricos en los que cada anillo de pirrol es portador de un sustituyente homoalílico. b. Síntesis de anillos de tamaño medio derivados del esqueleto de pirrolodiazonina por metátesis con cierre de anillo. c. Macrociclación multicomponente en una sola etapa por medio de reacciones de Hantzch dobles, actuando una de ellas como la etapan de cierre del macrociclo.

    6. Las quimiotecas obtenidas se han estudiado por metodologías de cribado de alto rendimiento gracias a una colaboración con Lilly a través del programa Open Innovation in Drug Discovery (OIDD). Este estudio ha permitido identificar algunos compuestos con una interesante actividad biológica que serán punto de partida para una optimización futura.

    7. Se han desarrollado reacciones de homologación fotoquímica para la obtención de aldehídos alifáticos en condiciones de flujo, a partir de los cuales se han obtenido los correspondientes alcoholes y benzimidazoles.