Role of the AP-1 Transcription Factor FOSL1 in the Mesenchymal Glioblastoma subtype

• Autores: Carolina Almeida Marqués
• Directores de la Tesis: Massimo Squatrito (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 106
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El glioblastoma (GBM) es la forma más letal de tumor cerebral en adultos, y a pesar de los recientes avances en el perfil genómico que contribuyen a ampliar nuestros conocimientos sobre las alteraciones moleculares subyacentes a esta enfermedad, las terapias actuales siguen siendo ineficaces y la supervivencia global media de los pacientes con GBM es de 15 meses. El subtipo mesenquimal (MES) tiene un peor pronóstico y exige una mejor caracterización de las principales bases moleculares que potenciarían nuevas estrategias terapéuticas para mejorar a los pacientes diagnosticados con GBM que presentan características de MES.

    Los factores de transcripción AP-1 tienen funciones biológicas complejas y están relacionados con cáncer actuando como oncogenes o supresores de tumores según el contexto celular y los antecedentes genéticos. FOSL1 (también conocido como FRA-1), uno de los miembros de la familia AP-1, se asocia con muchos tipos de cáncer, principalmente epiteliales, en los que su sobreexpresión suele estar relacionada con características agresivas y con el proceso de transición epitelio-mesénquima (EMT).

    Aquí, nosotros estudiamos el papel de Fosl1 en un modelo de GBM MES. Al manipular su expresión génica en células madre neurales de ratón (en Inglés Neural Stem Cells, NSCs) transformadas con Kras mutante (G12V), encontramos que Fosl1 es responsable de mantener el crecimiento celular in vitro e in vivo y del mantenimiento de las propiedades troncales de las células madre. Además, confirmamos que Fosl1 tiene un papel crucial en la regulación del subtipo MES. Mediante el análisis de RNA-seq en NSCs KrasG12V y deficientes en Fosl1, observamos una reducción en la regulación de genes característicos del linaje mesenquimal, mientras que los genes correspondientes al subtipo proneural son sobreexpresados. También validamos estos hallazgos mediante xenotransplante de las células deficientes en Fosl1. Además, en un modelo inducible para Fosl1, su sobreexpresión dio lugar a incremento en la expressión de los genes característicos de MES.

    La relevancia de nuestros datos en el modelo murino fue respaldada por nuestros hallazgos en células madre de tumores cerebrales humanos primarios. El silenciamiento de la expresión de FOSL1 en células primarias humanas de GBM MES resultó en la reducción de la expresión de los genes característicos de MES.

    Nuestros datos sugieren que FOSL1/FRA-1 es un regulador fundamental del subtipo MES de GBM, que contribuye a la agresividad de estos tumores al sostener el crecimiento celular y mantener las propiedades de las células madre.

  • English

    Glioblastoma (GBM) is the most lethal form of brain tumor in adults and despite recent advances in genomic profiling that improved our knowledge on the molecular alterations underlying this disease, current therapies remain ineffective and median overall survival of GBM patients is 15 months. The mesenchymal (MES) subtype has the worse prognosis and demands a better characterization of its key molecular players that would potentiate novel therapeutic strategies to benefit patients diagnosed with GBM exhibiting MES features.

    AP-1 transcription factors have complex biological functions and have been linked to cancer, acting as oncogenic or tumor suppressive depending on the cellular context and genetic background. FOSL1 (also known as FRA-1), one of the AP-1 members, has been associated with many cancer types, mainly epithelial, in which its overexpression is often linked to aggressive features and the epithelial-to-mesenchymal process.

    Here, we studied the role of Fosl1 in a model of MES GBM. By manipulating its expression in Kras mutant (G12V) transformed mouse neural stem cells (NSCs), we found that Fosl1 is responsible for sustaining cell growth in vitro and in vivo and for the maintenance of stem-like properties. Moreover, we confirmed that Fosl1 has indeed a crucial role in the regulation of the MES subtype. By RNA-seq analysis on Fosl1 knock-out in KrasG12V NSCs, we observed a downregulation of the Mesenchymal gene signature, while the Proneural gene signature was upregulated. We validated these findings also in Fosl1 loss-of-function xenograft tumors. Additionally, in an inducible Fosl1 model, its overexpression resulted in upregulation the MES signature.

    The relevance of our mouse data was further supported by our findings in primary human brain tumor stem cells. The knockdown of FOSL1 expression in human primary MES GBM cells resulted in the downregulation of the MES gene signature.

    Our data suggest that FOSL1/FRA-1 is a master regulator of the MES subtype of GBM, contributing to the aggressiveness of these tumors by sustaining cell growth and maintaining the stem cell properties