The myeloid C-type lectin receptor Mincle is a multifunctional sensor in immunity and homeostasis

• Autores: María Martínez López
• Directores de la Tesis: David Sancho Madrid (dir. tes.), Salvador Iborra Martín (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: inglés
• Número de páginas: 169
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Los receptores de lectina tipo C (CLRs, del inglés C-type lectin receptors) son estructuras versátiles que reconocen una gran variedad de ligandos endógenos y exógenos que van a generar diferentes respuestas. Un ejemplo destacable de esta adaptabilidad, es el CLR mieloide, Mincle. Tradicionalmente considerado un receptor activador, Mincle responde a varios ligandos “no propios” derivados de patógenos, contribuyendo en la mayoría de los casos a la generación de inmunidad frente a la infección. Sin embargo, el reconocimiento de ligandos “no propios” por parte de Mincle puede también generar inmunosupresión de manera directa induciendo una respuesta anti-inflamatoria o indirectamente, inhibiendo la señalización de receptores heterólogos. En este trabajo, hemos encontrado que Mincle humano y de ratón, reconoce un ligando excretado por Leishmania, un parasito eucariota capaz de evadir eficientemente la respuesta inmunológica. Los ratones deficientes para Mincle tenían menos patología y carga parasitaria comparados con animales de genotipo silvestre tras la infección con Leishmania major. La deficiencia de Mincle aumentaba la respuesta adaptativa frente al parasito, lo que correlacionaba con una mayor activación y migración de las células dendríticas (DCs, del inglés dendritic cells) deficientes para Mincle. Leishmania inducía a través de Mincle una cascada de señalización inhibidora caracterizada por la unión de SHP1 a la cadena de FcRγ. En conclusión, Leishmania cambia Mincle hacia una configuración inhibidora del ITAM que favorece la evasión de la respuesta inmunológica por parte del parásito, impidiendo la activación de las DCs.

    Por otro lado, hemos encontrado que Mincle reconoce los comensales asociados a la mucosa intestinal. La interacción de Mincle con los comensales conducía a la activación de las DCs, a través de la configuración clásica del ITAM, caracterizada por la unión de Syk a la cadena FcRγ. El reconocimiento de los comensales vía Mincle en las placas de Peyer inducía la expresión de IL-6 e IL-23p19 y regulaba las células Th17 y las ILCs (del inglés innate lymphoid cells) productoras de IL-17 en el intestino. Estas células producen IL-17 e IL-22, ambas críticas para el mantenimiento de la barrera intestinal. En consecuencia, los ratones deficientes para Mincle o CD11c-Cre Sykflox/flox mostraron menor producción de péptidos antimicrobianos e IgA, lo que conllevaba una mayor extravasación de los comensales e inflamación hepática. Por lo que, la detección de los comensales vía Mincle refuerza la barrera intestinal a nivel inmunológico, y promueve el mutualismo hospedador-microbiota, evitando la inflamación sistémica. Nuestros hallazgos respaldan la noción de que Mincle puede acoplarse a un ITAM con configuración activadora o inhibidora dependiendo de la naturaleza del ligando.

  • English

    C-type lectin receptors (CLRs) are versatile platforms that sense a diversity of endogenous and exogenous ligands that may trigger differential responses. A prototypical example of this adaptability is the myeloid CLR Mincle. Classically viewed as an activating receptor, Mincle responds to several “non-self” ligands derived from pathogens contributing in most cases to the generation of immunity against the infection. However, Mincle-sensing of “non-self” ligands can also lead to immunosuppression directly favouring an anti-inflammatory response, or indirectly inhibiting heterologous receptors signalling. Here, we have found that human and mouse Mincle bind to a ligand released by Leishmania, a eukaryote parasite that effectively evades the immune system. Mincle-deficient mice had less pathology and lower parasite burden compared to wild-type mice after Leishmania major infection. Mincle deficiency enhanced adaptive immunity against the parasite, correlating with increased activation and migration of Mincle-deficient dendritic cells (DCs). Leishmania triggered a Mincle-dependent inhibitory axis characterized by SHP1 coupling to the FcRγ chain. In conclusion, Leishmania shifts Mincle to an inhibitory ITAM configuration that favours pathogen-mediated immune scape impairing DC activation.

    On the other hand, we have found that Mincle detects mucosa-associated commensals. Interaction of commensals with Mincle triggered DC activation through the classical ITAM configuration characterized by Syk coupling to the FcRγ chain. Mincle sensing of commensals in Peyer´s patches induced IL-6 and IL-23p19 expression and regulated intestinal Th17 cells and IL-17-secreting innate lymphoid cells (ILCs). These cells produce IL-17 and IL-22 that are critical for maintenance of the intestinal barrier function. Consequently, Mincle-deficient or CD11c-Cre Sykflox/flox mice showed impaired production of intestinal antimicrobial peptides and IgA, resulting in increased systemic translocation of gut microbiota and liver inflammation. Thus, sensing of commensals by Mincle reinforces intestinal immune barrier and promotes host-microbiota mutualism, preventing systemic inflammation. Our work supports the notion that Mincle can couple to an activating or to an inhibitory ITAM configuration depending on the nature of the ligand.