Resumen de Estudios sobre la metodología computacional para el diseño de bibliotecas combinatorias: desarrollo del programa pralins y aplicaciones en el campo del hiv
La explosión en el número de compuestos que provoca la introducción la química combinatoria en el proceso del drug-discovery lleva a recurrir a la química computacional como herramienta idónea para sugerir los mejores candidatos, por lo que en el presente trabajo se ha profundizado en el estudio de herramientas que permitan llevar a cabo con éxito dicha elección.
Se ha desarrollado el programa Pralins (Program for Rational Analysis of Libraries in silico) que incorpora los principales criterios de selección de bibliotecas: MaxSum, MaxMin, MaxMin averaged, DN2, CTD (basados en distancia), clustering jerárquico, clustering K-means, Jarvis Patrick y Optimum Binning (basados en clasificación). Pralins permite realizar selecciones combinatorias tipo cherry picking, pero también selecciones full array, seleccionando reactivos en función de las propiedades de los productos.
El programa se ha validado mediante una biblioteca combinatoria de tres pasos de agonistas parciales de la FXR caracterizada por descriptores estándar de química computacional. Además, ello ha permitido, en términos de recubrimiento de espacio y población, analizar comparativamente la bondad de los distintos métodos para distintos tamaños de selección de productos y configuración de las dimensiones en el array de reactivos a seleccionar. El programa, desarrollado en entorno UNIX y en lenguaje ANSI-C, se ha dotado también de una interficie gráfica empleando las librerías Xt/Motif y OpenGL con capacidades de visualización y edición molecular.
Se ha enumerado y caracterizado 3D una biblioteca virtual de 125 396 análogos de HEPT, un inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV a partir de los fragmentos presentes en los 180 análogos publicados. Dicha biblioteca ha permitido estudiar distintos criterios de diversidad, así como analizar la disposición de los análogos testados en el espacio total accesible y contrastar la intuición químico-m
