Biological and pathological role of A-type lamins in t-cell mediated immune response
- Autores: Raquel Toribio Fernandez
- Directores de la Tesis: José María González Granado (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
- Idioma: inglés
- Número de páginas: 123
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biología por la Universidad Autónoma de Madrid
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
- español
Las laminas de tipo A (lamina A/C) son filamentos intermedios que forman, junto a las laminas de tipo B, la lamina nuclear (LN). La LN se localiza en la cara interna de la envoltura nuclear, interaccionando con la cromatina y factores de transcripción, y modulando la epigenética y expresión génica entre otras funciones esenciales como migración, proliferación, diferenciación, y progresión del ciclo celular. Sin embargo, la función más conocida de la lamina A/C, es mantener la estructura nuclear. La expresión y función de las laminas de tipo A en células inmunes, y más específicamente en los linfocitos T CD4+, es bastante desconocida. Los linfocitos T CD4+, son componentes principales de la inmunidad adaptativa, respuesta inmune compleja y muy especializada que defiende a nuestro organismo frente a infecciones, e interviene en procesos inflamatorios y enfermedades autoinmunes. Estos linfocitos, necesitan interaccionar mediante el receptor de células T (TCR) con la célula presentadora de antígeno formando la sinapsis inmune (IS), para pasar así al estado activo. Una vez que se produce el reconocimiento antigénico, se expresa la lamina A/C en el linfocito CD4+, facilitando la formación de la IS y su activación. Debido a su importante papel en la activación de células T, hipotetizamos que la lamina A/C debía tener un papel en la proliferación, diferenciación, y función efectora de los linfocitos T. Hemos corroborado que la lamina A/C facilita la activación de la célula T en modelos in vivo, pero no regula su proliferación. Nuestros resultados indican que la lamina A/C modifica significativamente el compromiso fenotípico Th. Así, hemos observado in vitro e in vivo que la lamina A/C facilita la diferenciación a Th1, sin afectar a la diferenciación hacia los fenotipos Th2 y Th17. Igualmente, la lamina A/C mejora la función Th1 frente a infecciones por el virus vacuna y Leishmania major en ratón. A su vez, hemos observado que las células T CD4+ Lmna-/- protegen de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) en ratón, facilitando la diferenciación de células Treg, y mejorando su función supresora. El mecanismo molecular por el que la lamina A/C determina el destino de las células T, es aumentando la expresión del factor de transcripción regulador de los linfocitos Th1 (T-bet) mediante modificaciones epigenéticas, y disminuyendo la del factor de transcripción regulador de las Treg (Foxp3). Por otro lado, es sabido que el ácido retinoico (RA) puede regular la expresión de la lamina A/C. Asimismo, se conoce que las células dendríticas (DCs) CD103+, mayoritariamente localizadas en el intestino, son capaces de producir RA. Nosotros hemos demostrado que el RA liberado por las DCs CD103+ del intestino en el momento del reconocimiento antigénico, disminuye la expresión de lamina A/C en los linfocitos CD4+, facilitando así, la diferenciación hacia células Treg. Sin embargo, en el bazo y ganglios periféricos predominan las DCs CD103- que no producen RA, lo que permite mayor expresión de lamina A/C en los linfocitos CD4+, y promueve la diferenciación de las células T CD4+ naïve hacia Th1. Por tanto, este parece ser un mecanismo fisiológico por el cual se regulan los niveles de lamina A/C en el organismo para regular la diferenciación del linfocito T. En definitiva, nuestros estudios sitúan a las laminas de tipo A como reguladores clave de la diferenciación Th, siendo dianas terapéuticas en potencia para el tratamiento de la IBD y enfermedades infecciosas
- English
A-type lamins (lamin A/C) are intermediate filament proteins that conform with B-type lamins the nuclear lamina (NL). The NL is localized just below the inner part of the nuclear envelope. Thus, the NL interacts with chromatin and transcription factors, modulating epigenetics and gene expression, among other essential functions as cell migration, proliferation, differentiation, and cell cycle progression. However, the most well-known function of lamin A/C is the maintenance of nuclear structure. Little information is known about the expression and function of A-type lamins in immune cells, and specifically in CD4+ T lymphocytes. CD4+ T-lymphocytes are one of the main components of the adaptive immunity, a very complex and a highly specialized immune response that defends the organism against infections. These lymphocytes need to interact through their T-cell receptor (TCR) with an antigen-presenting cell to become active, forming what is called immune synapse (IS). Once the TCR recognizes an antigen, lamin A/C has been shown to be expressed in the CD4+ T-cell, enhancing a proper IS formation and thus CD4+ T-cell activation. Due to its important role in T-cell activation, we hypothesized that lamin A/C might have also a role in proliferation, differentiation and effector function of CD4+ T lymphocytes. We have corroborated that lamin A/C significantly enhances T-cell activation in vivo but it does not regulate T-cell proliferation. Interestingly, our results indicate that lamin A/C significantly determines the T-helper (Th) phenotype commitment. Hence, we have observed in vitro and in vivo that lamin A/C enhances Th1 differentiation, without affecting Th2 and Th17 phenotypes. Moreover, lamin A/C improves Th1 cells effector function against vaccinia virus (VACV) and Leishmania major infections in mice by enhancing CD4+ T cell cytotoxic capacity and Th1 effector response. Furthermore, Lmna-/- CD4+ T-cells protect from inflammatory bowel disease (IBD) development in mice enhancing regulatory T-cells (Treg) differentiation, and improving their suppressive function. The molecular mechanism by which lamin A/C determines Th fate is the upregulation of the Th1 master regulator (T-bet), and the downregulation of Treg master regulator (Foxp3). In more detail, lamin A/C epigenetically modifies the T-bet promoter enhancing its gene transcription. However, lamin A/C does not induce epigenetic changes in Foxp3 promoter. Besides, it is known that retinoic acid (RA) can regulate lamin A/C expression in leukocytes. Additionally, it has been described that CD103+ dendritic cells (DCs), mainly located in the mesenteric lymph nodes, release RA. We have demonstrated in mesenteric lymph nodes that the RA released by CD103+ DCs downregulates lamin A/C in CD4+ T-cells upon antigen recognition, enhancing Treg differentiation. In contrast, in spleen and peripheral lymph nodes, CD103- DCs are predominant and do not produce RA, facilitating lamin A/C expression in CD4+ T-cells upon antigen recognition, and thus, Th1 differentiation. By this physiological mechanism, lamin A/C levels can be modulated in different anatomical sites, in accordance with immunological requirements to control naïve T cell differentiation. Altogether, our findings set A-type lamins as key regulators of Th differentiation, and thus potential therapeutic targets for IBD and infectious diseases.
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