Envejecimiento prematuro en pacientes VIH+: evaluación in vitro e in vivo del impacto del tratamiento con análogos de nucleós(t)idos en la longitud de los telómeros

• Autores: Natalia Carolina Stella Ascariz
• Directores de la Tesis: José Ramón Arribas López (dir. tes.), Jesús Mingorance Cruz (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2019
• Idioma: español
• Número de páginas: 83
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rosario Perona (presid.), María Jesús García García (secret.), Julio García Rodríguez (voc.), Federico Pulido Ortega (voc.), Elena Álvarez Barco (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Calificación: Sobresaliente Cum Laude
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    Gracias al indiscutible éxito del tratamiento antirretroviral (TAR) la esperanza de vida del paciente VIH ha aumentado significativamente hasta aproximarse a la de la persona no infectada. Sin embargo, el TAR no consigue restaurar por completo la salud del paciente por lo que la población VIH+ presenta múltiples comorbilidades asociadas al envejecimiento a edades menos avanzadas que en la población no VIH. Dado que en población general existe una asociación entre las enfermedades asociadas al envejecimiento y el acortamiento telomérico, y además existe una similitud estructural y funcional entre la transcriptasa inversa del VIH y la telomerasa celular, el trabajo realizado en esta tesis doctoral se ha centrado en el estudio del impacto de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleós(t)idos (N(t)RTIs) en la actividad telomerasa in vitro y su impacto en la longitud telomérica (LT) in vivo tanto en pacientes con prolongada supresión virológica como pacientes naïve que comienzan tratamiento antirretroviral (TAR) de primera línea.

    En el estudio in vitro hemos confirmado que concentraciones terapéuticas de los N(t)RTIs tenofovir (TFV), principio activo del fármaco antirretroviral tenofovir difumarato (TDF), y abacavir (ABC) pero no de emtricitabina (FTC) producen una disminución de la actividad telomerasa dosis-dependiente, siendo TFV el inhibidor más potente. Esta inhibición no se asocia a cambios en los niveles de proteína ni de la expresión génica de los componentes de la telomerasa o del complejo shelterina.

    En los estudios in vivo, realizados tanto en la cohorte de pacientes con supresión virológica prolongada como en los pacientes naïve que comienzan TAR de primera línea, se observó de forma global una ganancia de la LT en sangre tras dos años de seguimiento. Al analizar la LT en función del régimen del TAR, en el caso de los pacientes VIH+ con prolongada supresión viral la LT en sangre aumentó menos en el grupo de pacientes expuestos a TDF o ABC que en el grupo tratado con la pauta ahorradora de N(t)RTIs. Por el contrario, en los pacientes naïve la LT en sangre aumentó más en el grupo de pacientes tratados con TDF/TFC que en el grupo tratado con la pauta ahorradora de N(t)RTIs. Estas diferencias sugieren que los N(t)RTIs producen una mejor recuperación inicial de la inmunosenescencia asociada a la infección por el VIH; sin embargo interfieren con la recuperación a largo plazo, posiblemente debido a su capacidad para inhibir la telomerasa.

  • English

    Due to the success of antiretroviral treatment (ART), the life expectancy of the HIV patient has increased significantly, being close to the uninfected person. However, ART does not fully restore the health of patient, so the HIV population has multiple comorbidities associated with aging at less advanced ages than the non-HIV population. Given that in the general population there is an association between diseases associated with aging and telomeric shortening, and there is also a structural and functional similarity between HIV reverse transcriptase and cellular telomerase, the work carried out in this doctoral thesis has focused on the study of the impact of nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors (N(t)RTIs) on telomerase activity in vitro and its impact on telomere length (TL) in vivo in patients with prolonged virological suppression as well as naïve patients who start first-line antiretroviral (ART) treatment.

    In the in vitro study we have confirmed that therapeutic concentrations of the N(t)RTIs such as tenofovir (TFV), the active substance of the antiretroviral drug tenofovir difumarate (TDF), and abacavir (ABC) but not of emtricitabine (FTC) produce a decrease in dose-dependent telomerase activity, TFV being the most potent inhibitor. This inhibition is not associated with changes in protein levels or gene expression of the components of telomerase or shelterin complex.

    In in vivo studies, carried out both in the cohort of patients with prolonged virological suppression and in naïve patients who started first-line ART, a gain in TL in blood was observed overall after two years of follow-up. When TL was analyzed according to the ART regimen, in the case of HIV patients with prolonged viral suppression, blood TL increased less in the group of patients exposed to TDF or ABC than in the group treated with the N(t)RTIs-sparing regimen.

    Conversely, in naïve patients the TL in blood increased more in the group of patients treated with TDF/TFC than in the group treated with the N(t)RTIs-sparing regimen. These differences suggest that N(t)RTIs produce a better initial recovery of immunosenescence associated with HIV infection; however, they interfere with long-term recovery, possibly due to their ability to inhibit telomerase.