Análisis de mutaciones, estado de metilación del promotor y deleción del gen tp53 en la leucemia aguda linfoblástica

• Autores: Xabier Aguirre Ena
• Directores de la Tesis: José Luis Vizmanos Pérez (dir. tes.), Marina Garcia Delgado (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Navarra ( España ) en 2002
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier Benítez Ortiz (presid.), Guillermo Zalba Goñi (secret.), Juan Cruz Cigudosa García (voc.), Francisco Javier Novo Villaverde (voc.), José Luis Fernández Luna (voc.)
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• Resumen

  • TP53 es un gen supresor tumoral situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13) implicado en el control del ciclo celular y la apoptosis. Este gen se encuentra inactivado en la mitad de los tumores humanos debido a mutaciones puntuales. En las neoplasias hematológicas esta frecuencia es inferior que en los tumores sólidos, sin embargo cuando están presentes son de gran valor pronóstico. En el caso concreto de la leucemia aguda linfoblástica (LAL), se ha observado una frecuencia de mutaciones del 2-3%.

    La diferencia en la frecuencia de mutaciones entre tumores sóliods y neoplasias hematológicas puede deberse en primer lugar a que realmente estas alteraciones no sean muy frecuentes en este tipo de enfermedades. En segundo lugar, puede deberse a que en la mayoría de los análisis de mutaciones realizados en neoplasias hematológicas únicamente se hayan estudiado los exones del 5 al 8 y a que las técnicas de detección de mutaciones utilizadas en los distintos estudios (fundamentalmente SSCP y secuenciación) no presentan la suficiente sensibilidad para el estudio de muestras neoplásicas (y en particular las hematológicas) en las que las moléculas normales pueden enmascarar la detección de las mutantes. En ocasiones la mutación es uno de los alelos del gen suele presentarse acompañado de la deleción del otro.

    Otro de los mecanismos que se ha propuesto para la inactivación de la expresión de determinados genes en el cáncer es la metilación de sus promotores.

    Normalmente esta alteración se observa en dinucleótidos simétricos CpG que se encuentran en regiones denominadas islas CpG, pero un estudio reciente ha demostrado la posibilidad de la metilación de las citosinas internas en los dominios CCWGG (siendo W=A ó T). A pesar de la gran cantidad de estudios realizados sobre TP53 en los procesos neoplásicos, no se tiene ninguna informaicón sobre esta alteración en su promotor.

    Con la finalidad de estudiar la frecue