Resumen de Characterization of the memory immune response to viruses

Andrea Canto Méndez

• español

  La vacunación es la estrategia más eficiente para conferir protección frente a patógenos humanos. Sin embargo, actualmente no hay vacunas disponibles frente a patógenos crónicos de alto impacto sanitario. Nuestro objetivo fue el estudio de la respuesta inmunitaria frente a infecciones virales para obtener información útil en el diseño de nuevas estrategias de vacunación, centrándonos en el virus vaccinia (VACV) y el citomegalovirus murino (MCMV). VACV es uno de los mejores modelos para estudiar las interacciones entre hospedador y patógeno, ya que fue el agente utilizado para erradicar la viruela. MCMV es uno de los candidatos más prometedores en el desarrollo de vacunas basadas en linfocitos T CD8+, útiles frente a patógenos que dependen de una respuesta inmunitaria celular para su eliminación.

  Comenzamos estudiando la iniciación de la respuesta inmunitaria celular y la respuesta humoral tras la infección por VACV en modelos de ratón con deficiencias genéticas asociadas a defectos en la inmunidad celular. Nuestra observación más relevante fue el hecho de que la ausencia de PARP-2 en linfocitos T combinada con una deficiencia sistémica en PARP-1 causa una fuerte reducción de la respuesta de anticuerpos frente a VACV. Como PARP-1 y PARP-2 son dianas terapéuticas en cáncer debido a su papel en la reparación del DNA y el mantenimiento de la estabilidad genómica, esto podría ser relevante para efectos secundarios potenciales en pacientes.

  Posteriormente analizamos la capacidad protectora de los vectores vacunales de MCMV en un modelo de ratón que presenta un defecto en la respuesta de linfocitos T CD8+ de memoria, observando que MCMV puede superar situaciones de deficiencia en la respuesta inmunitaria de memoria. Para describir el mecanismo molecular de este fenómeno, hemos analizado en detalle la respuesta de linfocitos T CD8+ inducida por los vectores vacunales de MCMV en estos animales centrándonos en su fenotipo, cinética y función; junto con los títulos virales de MCMV en órganos y el fenotipo y la función de las células dendríticas y de las células NK.

  Además, hemos analizado la respuesta de linfocitos T CD8+ inducida por un MCMV que carece de una proteína de evasión inmunitaria que interfiere con la presentación de antígenos restringida por MHC de clase I, observando alteraciones en la magnitud y en la cinética de la respuesta de linfocitos T CD8+ frente a varios epítopos. Estas observaciones pueden contribuir a la descripción de los mecanismos de generación de respuestas de linfocitos T CD8+ frente a MCMV, que son únicas debido a su potencia y persistencia.

• English

  Vaccination is the most efficient strategy to confer protection against various human pathogens. However, to this date there are still no vaccines available against some chronic pathogens of high sanitary impact. Our goal was to study immune responses against viral infections in order to obtain potentially useful information for the design of new vaccination strategies, focusing on vaccinia virus (VACV) and murine cytomegalovirus (MCMV) vectors. As VACV was the vaccination agent used for the eradication of smallpox, it is one of the best models to study host-pathogen interactions. MCMV is one of the most promising candidates in order to develop CD8+ T lymphocyte-based vaccines, which are necessary against pathogens that depend on a cellular immune response for their elimination.

  First, we studied the initiation of the cellular immune response and the humoral response after VACV infection in different mouse models with genetic deficiencies associated with impaired cellular immunity. Our most relevant finding was that the absence of PARP-2 in T lymphocytes in a PARP-1 deficient background causes a strong reduction of anti-VACV antibody responses. Since PARP-1 and PARP-2 are targets for cancer therapy as they are involved in DNA repair and in maintenance of genomic stability, this might be relevant for potential side effects in patients.

  Then, we analyzed the capacity of MCMV vaccine vectors to induce protection in a mouse model of defective CD8+ T lymphocyte memory responses, observing that MCMV can overcome situations of deficient immune memory. In order to describe the molecular mechanism of this phenomenon, we have analyzed in detail the CD8+ T lymphocyte response induced by MCMV vectors in these animals in terms of phenotype, kinetics and function; together with MCMV viral titers in organs and the phenotype and function of dendritic cells and NK cells.

  Furthermore, we analyzed the CD8+ T lymphocyte response induced by an MCMV lacking an immune evasion protein that interferes with MHC class I-restricted antigen presentation, observing alterations in the magnitude and kinetics of the CD8+ T lymphocyte response against several epitopes. These findings might contribute to describe the mechanisms behind the generation of anti-MCMV CD8+ T lymphocyte responses, which are unique due to their strength and persistence.