Resumen de Evaluación de la eficacia de la terapia fotodinámica en el tratamiento de carcinoma escamoso cutáneo mediante su combinación con terapias coadyuvantes
La terapia fotodinámica (TFD) es una modalidad terapéutica no invasiva aprobada en clínica para el tratamiento lesiones precancerosas y determinados tipos de cáncer, como el cáncer cutáneo no melanoma (CCNM). Se fundamenta en las propiedades de algunos compuestos fotosensibilizadores (FS) que se activan con la luz y que, en presencia de oxígeno molecular (O2), generan especies reactivas de oxígeno (ROS, Reactive Oxygen Species) responsables de la destrucción del tumor. El carcinoma de células escamosas (CCE) es el segundo tipo más común de CCNM, representando el 20-25 % de estos. Aunque la frecuencia sea menor que la de los carcinomas basocelulares (CBCs), el subtipo más común, los CCEs son más agresivos y presentan mayor capacidad de metastatizar. A pesar del amplio uso de la TFD en el tratamiento del CCNM, no siempre todas las células tumorales responden adecuadamente a la misma, especialmente en CCE, que presenta altas tasas de recurrencia. Estas células serían las responsables de recidivas que eventualmente, podrían progresar a CCE invasivo y metastásico. La resistencia surge de una compleja gama de mecanismos bioquímicos y moleculares del tumor, que permiten que ciertas células puedan escapar a la muerte. Estos mecanismos son muy variados y no son bien conocidos, por lo que un mayor conocimiento de estos permitiría optimizar la TFD o aplicarla en combinación con otras terapias que aseguren la erradicación del tumor. En este sentido y con el objetivo de determinar factores responsables del fenómeno de resistencia de CCE a la TFD con ácido 5-metil aminolevulínico (MAL), se han generado líneas celulares resistentes a 10 ciclos de TFD, SCC 10G y A-431 10G, a partir de líneas celulares de CCE humano SCC-13 (SCC P) y A-431 (A-431 P). En estas cuatro poblaciones celulares hemos analizado diferencias entre ellas, en cuanto a sensibilidad a la terapia, morfología, proliferación, producción de protoporfirina IX (PpIX), formación de esferoides, tumorigenicidad in vivo, modificaciones genómicas y expresión de posibles marcadores implicados en la resistencia a TFD. Los resultados presentados indicaron que las células A-431 P y 10G, que expresaron mayores niveles de P53, fueron más sensibles a la TFD que las SCC P y 10G, respectivamente. La peor respuesta a TFD se asoció en ambas líneas resistentes con una menor producción de PpIX. Las células SCC 10G fueron más proliferativas y tumorigénicas que sus parentales, presentaron duplicación en los genes LRP5 y CCND1, y mayor expresión a nivel de proteína, favoreciendo la resistencia a la TFD, así como la mayor capacidad proliferativa. Las células A-431 10G presentaron heterogeneidad morfológica con gran predominancia de las formas fusiformes y un estado de transición epitelio mesénquima (TEM) más avanzado que sus parentales, con alteración en la adhesión celular producida por una perdida de la expresión de E-cadherina y β-catenina en membrana, mayor expresión citoplásmica y nuclear, así como mayores niveles de vimentina y cambios en el citoesqueleto de actina. Por último, se ha valorado la eficacia de la combinación de Curcumina como coadyuvante a la TFD.
La Curcumina es una molécula altamente pleiotrópica con numerosas dianas y mecanismos de acción.
Presenta propiedades antiinflamatorias y antineoplásicas, lo que resulta interesante en su combinación con TFD. Los resultados obtenidos indicaron que la Curcumina protegió de la TFD en las células resistentes SCC 10G, sin embargo en A-431 10G potenció la respuesta en comparación a terapia aislada. Como conclusión, se puede indicar que la resistencia a TFD-MAL en CCE se relaciona con la producción de PpIX, expresión del supresor tumoral P53, modificaciones genómicas relacionadas con aumento de la expresión de EGFR y ciclina D1, pero no de ERK y AKT, así como de la activación de la ruta Wnt/β-cat y adquisición de características TEM. La selección de la Curcumina como terapia coadyuvante sería adecuada para lesiones tumorales que expresen P53 y muestren activación de β-catenina
