Resumen de Estrategias terapéuticas para contrarrestar los mecanismos moleculares de resistencia a la quimioterapia en sarcomas de partes blandas
Los sarcomas de partes blandas (SPB) son tumores mesenquimales, heterogéneos, poco frecuentes (1-3%), pero que tienen mal pronóstico. El tratamiento habitual para estos tumores es la cirugía, sin embargo, si esta no es posible, se utiliza la quimioterapia. Dentro de ésta, destaca la antraciclina doxorubicina (DXR), porque ha mostrado los mejores resultados en cuanto a supervivencia. A pesar de esto, los tratamientos con DXR presentan limitaciones clínicas como la cardiotoxicidad y el desarrollo de resistencia a multifármacos (MDR). Esta última relacionada con la sobreexpresión de proteínas transportadoras ABC, que exportan fuera de las células una amplia variedad de quimioterapéuticos (entre estos, DXR), disminuyendo sus niveles intracelulares y su eficacia. P-glicoproteína (P-gp) y la proteína asociada a la multiresistencia a fármacos 1 (MRP-1), son dos transportadores asociados a la resistencia a DXR, cuyos niveles pueden ser regulados por las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y por la vía PI3K-AKT. Por ello, la búsqueda de estrategias terapéuticas que contrarresten la MDR y los efectos cardiotóxicos de DXR en estos tumores es un objetivo primordial.
En esta tesis doctoral se evaluó los efectos antiproliferativos y/o apoptóticos, y respectivos mecanismos moleculares, de los inhibidores tirosina quinasa (imatinib y nilotinib) y de los triterpenos pentacíclicos de origen natural (ácidos ursólico (AU), oleanólico (AO) y maslínico (AM)), como agentes únicos o combinados con DXR en modelos celulares de SPB de origen humano.
Los resultados mostraron que el efecto antiproliferativo de nilotinib (1-10 ¿M) fue mayor que el de imatinib en las células de leiomiosarcoma y de sarcoma sinovial. Ademas, solo nilotinib en combinación con DXR aumentó de forma sinérgica el efecto antitumoral de DXR (0,05-0,5¿¿M) en células de SPB, incrementando su retención intracelular. Esto se debe en parte, porque nilotinib es capaz: de actuar como un inhibidor acompetitivo de las proteínas P-gp y MRP-1, de disminuir la expresión basal de P-gp y MRP-1, y contrarrestar el incremento en la expresión de P-gp inducido por DXR, probablemente a través de una inhibición previa de p38 MAPK, bloqueando de esta forma, uno de los mecanismos clásicos de resistencia a DXR. La combinación de nilotinib y DXR, se evaluó también in vivo (xenograft y cardiotoxicidad en ratones) y debido a los resultados positivos la combinación de nilotinib/DXR se está evaluando en un estudio clínico en España (EC10-150).
Los ácidos ursólico (AU, 5-30 ¿M) y maslínico (AM, 10-80 ¿M) inhibieron de forma significativa la viabilidad en células de sarcoma sinovial y de leiomiosarcoma. Por el contrario, el ácido oleanólico (AO, 10-80 ¿M) sólo inhibió ligeramente (14-18%) la viabilidad de estas células tumorales. El AU (6-9 h) bloqueó la vía de señalización celular AKT/GSK-3¿/¿-catenina, e inhibió la expresión de las proteínas antiapoptóticas c-Myc y p21, activándose la apoptosis por la vía intrínseca. Asimismo, los tres triterpenos sensibilizaron ambas líneas de sarcoma a DXR. El AU (5-15 ¿M) bloqueó uno de los mecanismos de resistencia a DXR, inhibiendo tanto el aumento en la activación AKT, como el de la expresión de p21 inducidas por DXR, facilitando y aumentando así el efecto antitumoral de DXR. Por su parte, los AM y AO inhibieron de forma selectiva la actividad de la proteína transportadora MRP-1, lo que resultó en un incremento significativo de los efectos antitumorales de DXR al aumentar su retención intracelular.
Resumiendo, este estudio demuestra que la combinación de DXR con nilotinib o con los compuestos naturales, AU, AO y AM, puede potenciar los efectos antitumorales de DXR y ser útil en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para el tratamiento de los STS, al bloquear mecanismos celulares y moleculares que participan en la resistencia a DXR.
