Resumen de Mitochondrial OxPhos : the integrator of the cellular metabolic status
El sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS) es el único sistema en la célula animal cuyos componentes están codificados en dos genomas, el ADN mitocondrial (mtDNA) y el ADN nuclear (nDNA). El mtDNA es poliploide, de herencia materna y carece de un sistema de recombinación durante su replicación, cuyas consecuencias son una tasa de mutación un orden de magnitud mayor que el nDNA y el origen de diversos haplotipos mitocondriales. Las proteínas del sistema OXPHOS codificadas en el nDNA presentan opciones alternativas debido a las variantes alélicas y las variantes específicas de tejido. Es por ello que se pueden dar diversas combinaciones de nDNA y mtDNA en el mismo individuo. Esta asimetría podría provocar un desajuste entre componentes del sistema: las proteínas codificadas en el mtDNA tienen que interaccionar físicamente con las proteínas codificadas en el nDNA para formar los complejos repiratorios. Todas las copias de mtDNA de una misma célula son idénticas, situación llamada homoplasmia. La heteroplasmia es el término utilizado para referirnos a la coexistencia de más de un tipo de mtDNA en el mismo citoplasma. En la actualidad, aún quedan cuestiones por resolver: (i) ¿son intercambiables los distintos haplotipos de mtDNA sin provocar ningún impacto funcional o fenotípico en el individuo?; (ii) ¿presenta la generación artificial de heteroplasmia un conflicto genómico capaz de provocar riesgos para la salud de los individuos?. Durante el desarrollo de esta tesis doctoral se han estudiado (i) cómo las modificaciones en genes nucleares relacionados con la función mitocondrial impactan en la fisiología del individuo bajo la presencia de genomas mitocondriales alternativos, (ii) cómo la coexistencia de dos variantes de mtDNA en el mismo citoplasma celular afecta al metabolismo y (iii) la identificación de posibles mecanismos relacionados con esta regulación. Para responder estas preguntas se han utilizado modelos de ratones conplásticos (idéntico nDNA y dos variantes de mtDNA no patológicas intercambiables, C57 y NZB) y ratones heteteroplásmicos (coexistencia de ambas variantes de mtDNA en la misma célula).
La caracterización de los modelos animales conplásticos se ha llevado a cabo desde el desarrollo embrionario hasta la muerte natural de los mismos a través de diversas metodologías ómicas, análisis bioquímicos y fisiológicos así como diversos estudios fenotípicos. Se ha observado que los distintos haplotipos de mtDNA influyen en la producción de especies reactivas de oxígeno y en la homeostasis celular. Nuestros recientes análisis confirman que: (1) las variantes de mtDNA inducen diferencias en el sistema OXPHOS bajo un mismo contexto nuclear; (2) hay un proceso de adaptación celular que modula el rendimiento OXPHOS para mantener la salud del individuo a pesar del desajuste entre nDNA/mtDNA; (3) la sensibilidad frente a ese desajuste entre genomas es dependiente del tipo celular y (4), las diferencias en el ajuste nDNA/mtDNA dan lugar a alteraciones metabólicas, manifestadas en el animal adulto y que impactan dramáticamente en el proceso de envejecimiento.
En la naturaleza, la heteroplasmia es activamente combatida por diversos mecanismos, como por ejemplo la degradación del mtDNA paterno tras la fertilización del ovocito o la existencia de un cuello de botella genético en el desarrollo del mismo. La condición de heteroplasmia puede generarse de forma natural durante la replicación del mtDNA por mutagénesis, pero también puede ser originada por nuevas tecnologías médicas. Entre ellas, cabe destacar aquellas empleadas para (i) la prevención de la transmisión de enfermedades mitocondriales, (ii) la mejora de la fertilidad a través de un rejuvenecimiento de ovocitos humanos y (iii) la recuperación de la función mitocondrial en células dañadas mediante la transferencia de mitocondrias exógenas. Durante esta tesis doctoral se ha demostrado que la heteroplasmia puede modular la viabilidad y el metabolismo de las células embrionarias y del individuo adulto. Durante el período postnatal, la mayoría de los tejidos combaten la heteroplasmia eliminando y/o seleccionado una de las variantes de mtDNA, preservando de esta forma la función tisular. A pesar de ello, existen tejidos incapaces de eliminar la heteroplasmia durante la vida del individuo, como es el caso del corazón, pulmón o músculo esquelético. Estos tejidos están sometidos a un estrés metabólico progresivo seguido de un fenotipo patológico en el animal adulto que incluye el daño cardiopulmonar, la pérdida de músculo esquelético, fragilidad y una muerte temprana en el individuo
