Resumen de Expresión de genes relacionados con la angiogénesis como predictores de respuesta al tratamiento combinado (cirugía y quimioterapia) en el carcinoma de ovario seroso de alto grado
El tratamiento estándar para el cáncer de ovario seroso de alto grado (HGSOC) avanzado es la cirugía citorreductora, y una quimioterapia basada en platino y paclitaxel, con el objetivo de obtener respuesta completa de la enfermedad tras la finalización del mismo. La persistencia de enfermedad tras la cirugía y la quimioterapia indica un mal pronóstico para las enfermas.
La angiogénesis es un proceso ampliamente estudiado en el cáncer de ovario, habiéndose descrito diversas moléculas relacionadas que se han asociado al pronóstico, así como varios ensayos clínicos que han mostrado una actividad de los fármacos antiangiogénicos en esta neoplasia.
Nuestro estudio tiene como objetivo principal identificar un modelo predictivo de respuesta completa al tratamiento de primera línea del HGSOC, tras el análisis de expresión de genes involucrados en el proceso angiogénico.Se incluyeron 39 pacientes con HGSOC avanzado que habían sido tratadas con cirugía citorreductora y quimioterapia con platino-paclitaxel. Se obtuvieron los RNAs de las muestras fijadas formol e incluidas en parafina, y se analizó la expresión de 82 genes relacionados con la angiogénesis mediante qRT-PCR. El análisis multivariante de las variables clínicas y de la expresión génica se realizó mediante regresión de Cox, y se generaron curvas ROC de cada variable. El modelo génico predictivo de respuesta se generó con la regresión penalizada de Lasso y fue validado mediante el método Leave-One Out Cross Validation (LOOCV). Posteriormente se analizó por inmunohistoquímica la expresión de algunas de las proteínas cuyos genes habían resultado significativos en el análisis univariante y habían sido incluidos en el modelo.
El 74% de las pacientes presentaron una respuesta completa al tratamiento, siendo la ausencia de tumor residual tras la cirugía la única variable clínica que se asoció a la respuesta. De los genes analizados, sólo la expresión de ANGPT1, ARNT, CD34, EGF y MMP3 se correlacionaron con la respuesta en el análisis univariante. Se generó un modelo multigénico integrado por 7 genes (AGT, CD34, EGF, EPOR, IL8, MMP3 y MMP7), con un AUC de 0,67 (IC 95% 0,47-0,88), pero con el que no se llegó a alcanzar la significación estadística (p=0.09).
También se analizó la posible relación entre la expresión de los genes estudiados con la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG), identificándose cuatro genes (ANGPT2, CD36, CD44 y EPHB2) asociados con la primera, y cinco (CD44, ANGPT1, CD34, MMP7 y PDGFB) con la segunda, algunos de los cuales coincidieron con los integrantes del modelo predictivo de respuesta.
Ninguna de las proteínas estudiadas por inmunohistoquímica se asoció de forma estadísticamente significativa con la respuesta.
En conclusión, con la metodología empleada se consiguió generar un modelo génico predictivo de respuesta, aunque no se pudieron obtener diferencias estadísticamente significativas, probablemente por el pequeño tamaño de nuestra serie.
Los resultados de nuestro estudio indican que algunos genes involucrados en el proceso angiogénico podrían jugar un papel en la respuesta al tratamiento multimodal de primera línea, algo que debería confirmarse en otros estudios con mayor tamaño muestral, y, a ser posible, prospectivos.
