NIK contribuye a la lesión vascular

• Autores: Ciro Baeza
• Directores de la Tesis: Alberto Ortiz Arduan (dir. tes.), M. Dolores Sánchez Niño (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Número de páginas: 112
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina y Cirugía por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias médicas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    La hiperplasia intimal es la respuesta universal de los vasos sanguíneos a un proceso de agresión vascular, consistente en el engrosamiento de la túnica íntima, que puede conducir a la obstrucción de la luz del vaso, lo que supone una de las causas más importantes de fracaso de los injertos vasculares. El factor de transcripción NF-κB es un complejo proteico implicado en la respuesta celular inflamatoria, que regula la expresión de diferentes quimioquinas que promueven el reclutamiento de células del sistema inmunitario en el lugar donde se ha producido la lesión. Por otra parte, la vitamina D y sus derivados, tienen un efecto directo sobre la expresión de genes que regulan la diferenciación y la proliferación celular en la pared vascular, y se ha demostrado que existe una asociación epidemiológica entre el déficit de vitamina D y la enfermedad cardiovascular. Se ha postulado que la acción inmunomoduladora de la vitamina D ocurriría a través de la regulación de citoquinas proinflamatorias y de la señalización del NF-κB. Sin embargo, en el contexto de la enfermedad arterial periférica, los mecanismos moleculares que limitan la inflamación no son todavía bien conocidos. En este sentido, hipotetizamos que el conocimiento de los factores que regulan el daño vascular, puede permitir el desarrollo de nuevos abordajes terapéuticos. En concreto nos centramos en el estudio de factores modulados por paricalcitol, un análogo sintético de la vitamina D.

    El primer objetivo fue estudiar el impacto de paricalcitol en el desarrollo de hiperplasia intimal in vivo en un modelo de daño endotelial sobre femoral de rata. El estudio morfométrico demostró una disminución del porcentaje de estenosis arterial en el grupo de ratas tratadas con paricalcitol. Asimismo, paricalcitol disminuyó la expresión génica de una serie de factores implicados en el daño vascular, entre ellos NIK, una quinasa proinflamatoria que regula la vía de activación no canónica de NF-κB. El siguiente paso fue caracterizar el papel de la enzima NIK en la lesión endotelial, realizando el mismo modelo de daño vascular en ratones con actividad deficiente para dicha enzima. Estos ratones mostraron una disminución significativa en el porcentaje de estenosis arterial así como en la expresión de quimioquinas, identificando un papel clave de NIK en la lesión vascular. La información obtenida en esta tesis servirá en el futuro para diseñar aproximaciones terapéuticas que puedan proteger frente a la hiperplasia intimal secundaria al daño arterial.

  • English

    Intimal hyperplasia is the universal response of blood vessels in a process of vascular aggression, consisting of thickening of the tunica intima. This thickening can lead to obstruction of the lumen of the vessel, which is one of the most important causes of a failure of the vascular injections. The transcription factor NF-κB is a protein component involved in the inflammatory cell response, which regulates the expression of different chemokines that promote the recruitment of cells of the immune system in the place where the injury has occurred. On the other hand, vitamin D and its derivatives have a direct effect on the expression of genes that regulate the differentiation and cell proliferation in the vascular wall, and it has been shown that there is an epidemiological association between vitamin D deficiency and vitamin D deficiency. Cardiovascular disease The immunomodulatory action of vitamin D occurs through the regulation of proinflammatory cytokines and NF-κB signaling. However, in the context of peripheral arterial disease, the molecular mechanisms that limit inflammation are not yet well known. In this sense, we hypothesize that knowledge of the factors that regulate vascular damage may allow the development of new therapeutic approaches. In particular, we focus on the study of factors modulated by paricalcitol, a synthetic analogue of vitamin D.

    The first objective was to study the impact of cerebral palsy on the development of intimal hyperplasia in vivo in a rat femoral endothelial damage model. The morphometric study showed a decrease in the percentage of arterial stenosis in the group of rats treated with paricalcitol. It was also affected by the decrease in gene expression of a number of factors involved in vascular damage, including NIK, a proinflammatory kinase that regulates the non-canonical activation pathway of NF-κB. The next step was to characterize the role of the enzyme. NIK in the endothelial lesion, performing the same model of vascular damage in mice with deficient activity for said enzyme. These mice have a significant decrease in the percentage of arterial stenoses as well as chemokine expression, suggesting a role of NIK in vascular injury.

    The information obtained in the studies of this test will serve in the future to design therapeutic approaches that eventually preserve and protect against intimal hyperplasia secondary to arterial damage.