Resumen de Activación de las células glómicas por hipoxia y lactato: El cuerpo carotídeo como sensor metabólico
La falta de O2 (hipoxia), aunque sea de manera focalizada y transitoria, puede dañar gravemente los tejidos. Por este motivo, el organismo dispone de mecanismos encargados de detectar la deficiencia de O2 y generar respuestas adaptativas para disminuir los efectos deletéreos de la hipoxia. El cuerpo carotídeo (CC) es el principal quimiorreceptor periférico capaz de detectar rápidamente una disminución de la presión parcial de oxígeno en sangre (PO2). Su activación ante hipoxia aguda produce una respuesta compensatoria cardiorespiratoria. En esta Tesis Doctoral trabajamos en el conocimiento del mecanismo de quimiotransducción en respuesta a hipoxia en las células glómicas del CC para desencadenar la respuesta adaptativa sistémica. Para ello, utilizamos un modelo de ratón knockout, condicional adulto, de la subunidad Ndufs2 de complejo mitocondrial I (CMI) (ratón ESR-NDUFS2). Además, reanalizamos el papel del receptor olfatorio Olfr78, expresado atípicamente en el CC, en la respuesta a hipoxia aguda y lactato, para ello utilizamos un ratón knockout ubicuo de dicho receptor (OLFR78-KO). Finalmente, investigamos si el CC es capaz de detectar los cambios fisiológicos en los niveles de lactato extracelular y cómo influye el incremento de lactato durante hipoxia a la activación del CC. Los resultados derivados del estudio del modelo de ratones ESR-NDUFS2 sustentan el modelo de interacción mitocondria-membrana celular que explica la “sensibilidad” a hipoxia de las células quimioreceptoras del CC. La detección de hipoxia aguda es el resultado de una adaptación metabólica característica y específica de dichas células. Estas peculiaridades metabólicas favorecen que en hipoxia se produzca un enlentecimiento de la CTE, lo que conlleva a una acumulación de CoQH2, al enlentecimiento o reversión del CMI y al incremento de los niveles de NADH y ROS. Estas dos moléculas actuarían como señalizadoras inhibiendo los canales de K+ de la membrana plasmática y produciendo la despolarización, entrada de calcio extracelular y liberación de neurotransmisores. Los resultados obtenidos con ratones knockout del receptor olfatorio atípico Olfr78 indican que este receptor no participa en la activación de las células glómicas por hipoxia ni por lactato. La hipoxemia produce en ratones silvestres un incremento de lactato en sangre. El incremento de lactato extracelular activa las células glómicas del CC de manera dosis-dependiente. Esta activación ocurre en condiciones de normoxia y sin producir alteraciones apreciables del pH intra o extracelular. El lactato produce un incremento dosis dependiente de NADH intracelular y una despolarización del potencial de membrana, lo que conlleva a la entrada de calcio extracelular y a la liberación de neurotransmisores. La lactatemia potencia la respuesta a hipoxia de las células glómicas tanto a nivel de NADH como de secreción dopaminérgica. Los resultados descritos en esta Tesis Doctoral indican que el CC no es solo un quimiorreceptor periférico, sino que actúa como un sensor del estado metabólico global del organismo, capaz de integrar múltiples estímulos como la hipoxemia, la hipoglucemia, la hipercapnia, la acidosis y la lactatemia.
