Resumen de Contribución al análisis predictivo de la terapia fotodinámica aplicada al tratamiento y el diagnóstico de tejidos tumorales
La Terapia Fotodinámica (TFD) es una técnica de tratamiento óptica utilizada para destruir tejidos malignos en varios campos clínicos. Consiste en la administración de una sustancia fotosensible activada mediante la posterior irradiación del área tumoral. Como consecuencia se producen especies de oxígeno reactivo que dañan el tejido cancerígeno. Además la fluorescencia del fotosensibilizador permite utilizarlo como agente de contraste en técnicas de imagen basadas en fluorescencia, aportando a la TFD funcionalidad como técnica de diagnóstico empleada en varias aplicaciones como cirugía guiada, planificación y monitorización del tratamiento, evaluación de la respuesta al tratamiento o el estudio de las interacciones producidas durante la TFD y los mecanismos involucrados en la muerte celular.
Actualmente los rígidos protocolos clínicos para TFD especifican la dosis óptica, cantidad de fotosensibilizador e intervalo temporal entre la administración del fotosensibilizador y la aplicación de la radiación óptica. Sin embargo la respuesta al tratamiento varía dependiendo del tipo de patología y del paciente. Con el fin de ajustar la dosimetría de tratamiento actual ha emergido el desarrollo de modelos predictivos como herramienta de gran utilidad para lograr nuevos protocolos de tratamiento personalizados basados en una adecuada planificación y monitorización.
El modelado del procedimiento fotodinámico completo debe tener en cuenta fenómenos de diferente naturaleza que ocurren a diferentes escalas espaciales y temporales. Entre ellos, la distribución del fotosensibilizador en el tumor, el suministro de oxígeno, la propagación de la radiación óptica y la evolución de los componentes moleculares durante las reacciones fotoquímicas que tienen lugar en el tejido. La gran cantidad de parámetros involucrados en cada uno de los procesos anteriormente mencionados y su variación dinámica durante el tratamiento producen complejas interacciones entre la luz y el tejido diana. Estas interacciones han de ser evaluadas con precisión para lograr caracterizar el proceso fotodinámico completo. Varios trabajos han tratado de modelar diferentes fenómenos relacionados con el proceso fotodinámico como la distribución del fotosensibilizador, la propagación de la luz en el tejido, el suministro de oxígeno o las interacciones fotoquímicas. Sin embargo hasta la fecha, la complejidad del proceso fotodinámico junto a la variación dinámica de la gran cantidad de parámetros involucrados no ha permitido modelar con exactitud la TFD completa. El objetivo principal del presente trabajo de tesis es el desarrollo de una estrategia dosimétrica basada en el análisis predictivo de la TFD aplicada al tratamiento y diagnóstico de tejidos tumorales, como soporte a la planificación personalizada, monitorización en tiempo real y evaluación de la respuesta al tratamiento, requerido para la elaboración de los futuros protocolos clínicos para TFD. El trabajo también analiza nuevos enfoques dosimétricos basados en el uso de nanopartículas.
Se comienza describiendo brevemente dicha técnica y su evolución histórica en términos generales para centrarse finalmente en su aplicación en Dermatooncología. Posteriormente se discute la problemática que presenta dicha técnica en la práctica clínica actual y se introducen las diferentes estrategias dosimétricas planteadas como solución, aprovechando con ello para introducir el contenido y motivación del presente trabajo doctoral.
A continuación se expone el núcleo central del trabajo dedicado al desarrollo de un modelo predictivo para TFD aplicado al tratamiento de tejidos tumorales. Se desarrolla la fundamentación relacionada con los fenómenos fotofísicos y fotoquímicos implicados en el proceso fotodinámico completo, identificando individualmente cada uno de ellos y revisando los parámetros y dependencias que determinan finalmente el modelado para TFD adoptado. El modelo se aplica a diferentes tipos de tejido tumoral cutáneo con el fin de estudiar su influencia sobre la propagación óptica y la generación del agente citotóxico encargado de la destrucción de células tumorales. Se ofrece igualmente la extensión propuesta para el modelo para TFD presentado previamente que permite considerar la alteración de los parámetros ópticos durante el transcurso del tratamiento, lo que constituye una contribución fundamental de este trabajo.
El futuro potencial de la Nanotecnología para superar los aspectos críticos de la TFD y mejorar su eficacia terapéutica hace esencial evaluar enfoques dosimétricos basados en el uso combinado de TFD y nanopartículas. Por lo que este trabajo amplía el ámbito de aplicación del modelado predictivo para la TFD con el fin de poder ser empleado bajo una situación de tratamiento fotodinámico combinado con nanopartículas. Se revisan las nanopartículas utilizadas en TFD atendiendo a su funcionalidad como portadoras del fotosensibilizador, transductor de la energía de excitación o elemento fotodinámicamente activo. Entre las primeras, se ha demostrado que las nanopartículas metálicas de oro son excelentes vehículos de entrega del fotosensibilizador. Además de ser particularmente interesantes por su facilidad de síntesis y modificación química o sus propiedades ópticas. Se presentan los principales métodos para modelar la propagación óptica y generación de calor en medios biológicos con partículas embebidas y se integran en el modelado del proceso fotodinámico. Esta última contribución se aplica a tejidos tumorales con nanopartículas de oro embebidas y ha permitido evaluar posibles modificaciones en la distribución óptica y efectos térmicos inducidos por las nanopartículas durante la TFD. Los resultados obtenidos también proporcionan una estimación del agente citotóxico producido para destruir las células tumorales cuando las nanopartículas de oro se emplean como medio de entrega del fotosensibilizador.
Por último, la fluorescencia en los tejidos biológicos constituye una herramienta de gran versatilidad en el campo oncológico donde se puede emplear con diversos fines como el diagnóstico, la delimitación del tumor, la planificación del tratamiento, el guiado quirúrgico o la monitorización del tratamiento. Concretamente el desarrollo de marcadores tumorales está estrechamente relacionado con el de los fotosensibilizadores exógenos utilizados en TFD. Estos últimos pueden actuar como agente terapéutico o de contraste debido a su acumulación selectiva en el tejido tumoral y a su propiedad fluorescente. Por consiguiente la emisión de fluorescencia del fotosensibilizador resulta de gran interés para la evaluación y el seguimiento de la evolución del proceso fotodinámico. En este trabajo se dotó al modelo para TFD presentado previamente con una nueva funcionalidad para el diagnóstico de tejidos tumorales y monitorización del tratamiento fotodinámico aprovechando la capacidad del fotosensibilizador para emitir fluorescencia.
