Mecanismos reguladores de la expresión de la colagenasa-3, una proteasa implicada en procesos tumorales y artríticos

• Autores: M. Jesus Garcia Jimenez
• Directores de la Tesis: Carlos López Otín (dir. tes.), Milagros Balbín Felechosa (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Oviedo ( España ) en 2000
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Pedro Sánchez Lazo (presid.), Jose Manuel López García (secret.), Alberto Muñoz Terol (voc.), Santiago Lamas Peláez (voc.), Javier Rey Campos (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
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• Resumen

  • En este trabajo se ha abordado el análisis de los mecanismos moleculares que activan la producción de colagenasa-3. Esta proteína es una enzima hidrolítico perteneciente a la familia de las metaloproteasas de la matriz extracelular o MMPs, y que fue inicialmente identificado en nuestro laboratorio en muestras de cáncer de mama. Desde su descubrimiento, numerosos grupos en todo el mundo pusieron de manifiesto la posible implicación de la colagenasa-3 en el desarrollo de enfermedades de tanta relevancia como el cáncer, la artritis o la aterosclerosis. Por otra parte, la colagenasa-3 parece desempeñar un importante papel en la formación del hueso, gracias a su capacidad de degradar diversos componentes de las matrices óseas y cartilaginosa, como los colágenos fibrilares tipo I y II y el agrecano. Se ha demostrdo asimismo que esta proteasa se expresa durante el desarrollo en condrocitos hipertróficos y osteoblastos, y su expresión se reactiva durante la reparación de fracturas óseas, en la formación de hueso ectópico y en enfermedades degenerativas de las articulaciones, como la artrosis y la artritis reumatoide. Dada la importancia de estos procesos nuestro trabajo se ha centrado en el estudio de la regulación de la expresión de la colagenasa-3 en el proceso de formación osea.

    Tras el aislamiento y análisis detallado de la región promotora del gen de la colagenasa-3 hemos demostrado que este gen posee un sitio AP-1 funcional en su promotor, y es capaz de ser activado transcripcionalmente en respesta a TCF , un factor generalmente implicado en la inhibición de la síntesis de MMPs. Por otra parte, hemos comprobado que la presencia en su promotor de un elemento de respuesta a Cbfa-1, el primer factor de transcripción implicado en la expresión de genes específicos de osteoblastos, está relacionada con la expresión de esta proteasa en osteoblasts y condrocitos tanto in vitro como in vivo. Asimismo, hemos demostrado q