Mutaciones en el mtdna asociadas a enfermedades: déficit del complejo IV de la cadena respiratoria y otras alteraciones
- Autores: Mª Dolores Herrero-Martín
- Directores de la Tesis: Julio Montoya Villaroya (dir. tes.), Eduardo Ruiz Pesini (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2013
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel López Perez (presid.), Ester López-Gallardo (secret.), M. Esther Gallardo Pérez (voc.), Elena García Arumí (voc.), Ramón Martí Seves (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
El sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS), localizado en la membrana interna mitocondrial, es la principal ruta generadora de energía de la célula. La mayoría de los componentes del sistema OXPHOS están codificados en el ADN nuclear; sin embargo, 13 de sus proteínas se encuentran codificadas en el ADN mitocondrial. Debido a este doble control genético, mutaciones en ambos genomas provocan las llamadas, enfermedades mitocondriales, caracterizadas por un déficit de síntesis de ATP que es tejido-específica.
Las mutaciones en el genoma mitocondrial pueden encontrarse en homoplasmia o en heteroplasmia. La herencia mitocondrial es materna, se produce la segregación de las moléculas mutantes a través de la división celular mitótica y la afectación tisular, con la consiguiente expresión clínica de la enfermedad, depende de la heteroplasmia y del efecto umbral.
En 1988 se describió por vez primera una mutación en el ADN mitocondrial asociada a patología humana. Desde 1990, el grupo de Patología Mitocondrial de la Universidad de Zaragoza ofrece un servicio de diagnóstico genético de enfermedades asociadas a mutaciones mitocondriales.
Además de continuar con el diagnóstico genético de pacientes sospechosos de sufrir una patología mitocondrial mediante el análisis de alteraciones ya descritas en el ADN mitocondrial, el otro objetivo fundamental de esta tesis fue la búsqueda del factor etiológico de la enfermedad en el resto de pacientes no portadores de mutaciones conocidas a través de la búsqueda de nuevas mutaciones en el genoma mitocondrial y la confirmación de su patogenicidad. Para lograr el primer objetivo, se analizaron las muestras de 404 pacientes y se consiguió diagnosticar al 14 % de todos ellos; para alcanzar el segundo objetivo, la búsqueda de mutaciones se llevó a cabo mediante la técnica de secuenciación y en base a criterios lógicos según la bibliografía publicada. Mediante esta aproximación se hallaron diversas mutaciones candidatas a ser las responsables del fenotipo de los pacientes y se ha profundizado en el estudio de los criterios de patogenicidad clásicos para definirlas como patológicas: ausencia en individuos control, heteroplasmia, conservación en la escala evolutiva, posición funcionalmente relevante en el producto génico al que da lugar, segregación genotipo-fenotipo (estudios de familiares relacionados por vía materna), estudios de fibra única en biopsia muscular y análisis funcionales en tejidos o líneas celulares transmitocondriales obtenidas de los pacientes.
