Estudio teórico y experimental de la activación c-h con paladio en derivados de aminoácidos y sus aplicaciones sintéticas
- Autores: Eduardo Laga Lázaro
- Directores de la Tesis: Esteban P. Urriolabeitia (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2014
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Carlos Cativiela Marín (presid.), Nuria Rodriguez Garrido (secret.), Óscar Navarro Martínez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La activación de enlaces C-H con metales es una poderosa herramienta de síntesis que ha favorecido el desarrollo de nuevas estrategias preparativas a través de rutas suaves y elegantes, alternativas a las síntesis orgánicas tradicionales.[1,2] Entre los distintos metales, el paladio presenta una reactividad muy versátil, lo que hace de este elemento un candidato perfecto para la funcionalización de sustratos a través de distintos procesos químicos.[3-6] Se ha elegido como objetivo de este trabajo la funcionalización de fenilglicina, por ser un sencillo aminoácido aromático, pero que presenta grandes dificultades para obtener derivados mediante las rutas sintéticas tradicionales, dada su facilidad para racemizar y para degradarse.
Este trabajo se divide en cuatro secciones. En la primera de ellas se estudia la reactividad de una familia de derivados del aminoácido fenilglicina frente a la activación C-H mediada por paladio, para dar lugar a la formación de complejos orto-paladados. De esta forma, se han sintetizado paladaciclos en los que se han modificado los sustituyentes en el anillo aromático, en el C estereogénico, en el grupo amino o en el grupo electroactractor. El método sintético desarrollado ha permitido llevar a cabo, de forma regioselectiva, la activación C-H en la posición orto del grupo fenilo, mejorando los resultados ya descritos en el caso de que los hubiera.
En la segunda sección, se estudió el comportamiento de los complejos orto-paladados sintetizados frente a distintos tipos de reactividad. Frente a procesos de inserción migratoria, los complejos estudiados permiten insertar monóxido de carbono para, mediante una ciclación intramolecular, generar ¿-lactamas derivadas del isoindol. El uso de nucleófilos externos en presencia de CO y de los sustratos orto-paladados en los que la ciclación intramolecular está más impedida ha llevado a la obtención de derivados de los aminoácidos ácido glutámico y glutamina, conformacionalmente restringidos. La inserción migratoria de alquenos, en concreto de derivados de estireno, lleva a la obtención de estilbenos sustituidos de forma asimétrica en los dos anillos aromáticos. Una optimización de estas condiciones de reacción conduce a la síntesis de isoquinolinas sustituidas en posiciones 1,3.
En la misma sección se estudió la reactividad de los complejos orto-paladados frente a procesos de acoplamiento oxidante. Con alcoholes, es posible la obtención de alquilariléteres con purezas ópticas de hasta el 96% ee. El estudio de la degradación y la pérdida de pureza óptica realizado en este punto ha permitido aislar y caracterizar ejemplos de ligandos azavinilideno estables al aire, procedentes del fragmento fenilglicina. La reacción entre los complejos orto-paladados con distintos agentes halogenantes lleva a la obtención de fenilglicinas cloradas, bromadas o yodadas en la posición orto del anillo aromático. Además, se ha llevado a cabo un estudio teórico del mecanismo de la yodación de los compuestos organopaladados derivados de feniglicina. La metodología estudiada ha mostrado ser eficaz para la síntesis de compuestos heterodihalogenados.
Dado que no ha sido posible desarrollar funcionalizaciones catalíticas con fenilglicinas, en la tercera sección del trabajo se estudió el mecanismo de la activación C-H en estos sustratos, mediante métodos cinéticos y teóricos. Como resultado de este estudio se ha podido establecer que el mecanismo a través del cual tiene lugar la paladación es una metalación-desprotonación concertada (CMD). A su vez, se ha observado que tanto la sustitución en la posición bencílica como en el grupo amino rebaja notablemente las barreras de activación de la etapa de activación C H, posibilitando rutas alternativas para la funcionalización catalítica de los sustratos.
En la última sección de este trabajo se hace uso de las conclusiones derivadas del estudio del mecanismo de la activación C-H para encontrar unas condiciones de trabajo adecuadas para la funcionalización catalítica de aminoácidos. De esta forma, el uso del grupo protector-director 2-piridilsulfonilo ha permitido llevar a cabo la alquenilación catalítica de derivados de fenilalanina y de derivados de fenilglicina con buenos rendimientos y con retención de la información quiral. Además, en fenilglicina se ha conseguido la formación catalítica de enlaces C Cl, C Br y C I.
1 C-H activation; Yu, J.-Q.; Ackermann, L.; Shi, Z., Eds.; Topics in current chemistry; Springer: Heidelberg¿; New York, 2010.
2 LABINGER, J. A.; BERCAW, J. E. Nature 2002, 417, 507, DOI: 10.1038/417507a.
3 CHINCHILLA, R.; NÁJERA, C. Chem. Rev. 2014, 114, 1783¿1826, DOI: 10.1021/cr400133p.
4 CHEN, X.; ENGLE, K. M.; WANG, D.-H.; YU, J.-Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 5094¿5115, DOI: 10.1002/anie.200806273.
5 DUPONT, J.; CONSORTI, C. S.; SPENCER, J. Chem. Rev. 2005, 105, 2527, DOI: 10.1021/cr030681r.
6 DUPONT, J.; PFEFFER, M. Palladacycles: synthesis, characterization and applications; Wiley-VCH: Weinheim, 2008.
