Resumen de Utilidad de los inhibidores de la bomba de protones en la quimioprevención y tratamiento del adenocarcinoma de esófago: estudio preclínico
La incidencia del adenocarcinoma de esófago (ACE) ha aumentado significativamente en los últimos años en el mundo occidental . Se cree que este rápido incremento se debe al aumento de la incidencia y prevalencia de la enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE), ya que hoy está bien establecido el hecho de que el ACE se origina a partir de epitelio metaplásico columnar de tipo intestinal del esófago o esófago de Barrett (EB), que a su vez es consecuencia de la ERGE. Los inhibidores de la bomba de protones (IBPs) constituyen hoy en día el tratamiento farmacológico por excelencia de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y por consiguiente del esófago de Barrett. Su eficacia en el control de la sintomatología clínica está fuera de toda duda. Sin embargo, existe controversia respecto a su capacidad para inducir regresión del esófago de Barrett o evitar su progresión a adenocarcinoma. En este sentido, es bien conocido el hecho de que la terapia con IBPs conduce a elevaciones de los niveles de gastrina en suero, que a través de la inducción de COX-2 podría en realidad favorecer la carcinogénesis en el EB. En la última década, han aparecido diversos estudios que sugieren que los IBPs además de inhibir la secreción ácida gástrica, podrían ejercer un efecto antineoplásico al actuar sobre la H+-VATPasa celular . Las ATPasas vacuolares son bombas de protones dependientes de ATP cuya función es la acidificación de los compartimentos intracelulares y la extrusión de protones a través de la membrana citoplasmática celular. Estas bombas juegan un papel clave en la regulación del pH en las células normales, especialmente y, en mayor medida aún, en las células tumorales. Todas las células tumorales presentan una misma alteración homeostática de su metabolismo energético, que las diferencia de las células normales y que consiste en una sobreproducción de ácido junto con la regulación aberrante de las dinámicas del ion hidrógeno que conduce a una inversión del gradiente del pH, de manera que las células tumorales producen una acidificación del espacio extracelular, mientras que mantienen un pH intracelular normal o ligeramente alcalino. Se cree que este fenómeno juega un papel clave en la invasión y diseminación tumoral, así como en la resistencia a los diferentes agentes quimioterápicos. Por analogía con el compartimento gástrico, se piensa que los IBPs podrían ser protonados y transformados en la forma activa en el espacio extracelular tumoral, actuando entonces sobre la H+-VATPasa, revirtiendo el gradiente de pH tumoral alterado y por tanto induciendo la muerte celular por apoptosis e inhibiendo la proliferación y diseminación de las células tumorales. Los resultados de estudios recientes utilizando IBPs a dosis altas en un modelo de xenoinjertos de melanoma en ratón atímico han confirmado esta hipótesis . Este último mecanismo de acción de los IBPs no ha sido explorado en el adenocarcinoma de esófago. Tampoco se ha investigado la expresión y localización celular de la V-ATPasa en la secuencia neoplásica del Barrett. Aquellos casos en los que se demostrara una hiperactivación y/o sobreexpresión de esta ATPasa podrían beneficiarse de un tratamiento con dosis altas de IBPs. De todo lo expuesto anteriormente, se desprende la necesidad de realizar estudios tanto a nivel clínico como preclínico que permitan determinar si la supresión ácida profunda con IBPs es una estrategia de quimioprevención válida y segura en pacientes con EB, así como la utilidad de los inhibidores de la bomba de protones como agentes antineoplásicos en esta patología, los mecanismos de acción implicados y la dosis óptima para conseguir los efectos deseados en cada caso.
