Ensayo de la vacuna abvac40 en ratones transgénicos appswe/ps1de9, modelos de la enfermedad de alzheimer
- Autores: Maria Montañes Bellosta
- Directores de la Tesis: Pedro Pesini Ruiz (dir. tes.), José Manuel Sarasa Barrio (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Martínez Gil (presid.), Carmen Martínez-Cué Pesini (secret.), Ángel Cedazo Minguez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
Se estima que actualmente 44 millones de personas en el mundo viven con demencia, siendo la enfermedad de Alzheimer (EA) la forma más prevalente en edades avanzadas. Si las previsiones de futuro son correctas, se espera una auténtica epidemia mundial, lo que supondría una enorme carga social, económica y sanitaria para cualquier gobierno y el conjunto de la sociedad. Aunque los tratamientos actuales sólo proporcionan un alivio sintomático a corto plazo, en los últimos años se han realizado importantes avances en distintas terapias, tanto enfocadas en la prevención como en el tratamiento de esta enfermedad.
Una de las líneas de investigación más prometedoras es la inmunoterapia frente a los péptidos beta amiloides (Aß). El principio fundamental en el que se sustenta esta estrategia es la llamada hipótesis de la cascada amiloide, que postula que la acumulación y agregación de los péptidos Aß es causa primaria de la enfermedad. En esta línea, el desarrollo de diferentes modelos de ratón transgénico que reflejan aspectos específicos de la patología de la EA, ha sido clave para la evaluación de estas estrategias terapéuticas.
Con esta tesis doctoral hemos contribuido al desarrollo preclínico de ABvac40 (Araclon Biotech), una vacuna activa dirigida específicamente frente al extremo carboxilo terminal del péptido Aß40 (una de las especies amiloides más abundantes). Hasta donde nosotros sabemos, todas las vacunas activas ensayadas para la EA contienen como inmunógeno el péptido beta-amiloide completo o fragmentos del mismo correspondientes con la región amino terminal. Por lo tanto, y por primera vez, hemos generado anticuerpos específicos de la región carboxilo terminal de Aß y hemos demostrado su capacidad para frenar la agregación amiloide in vitro en condiciones fisiológicas de pH y temperatura, confirmando su posible efecto terapéutico.
El bloque principal de este trabajo ha consistido en estudiar el efecto del tratamiento preventivo de ABvac40 (Araclon Biotech) en ratones APPswe/PS1dE9 modelos de la EA. Para ello, hemos completado primero la caracterización del desarrollo temporal de la patología en esta línea doble transgénica, estudiado los cambios en los niveles beta-amiloides cerebrales y plasmáticos con la edad y su relación con los déficits cognitivos. A los 6 meses de edad hemos observado la presencia de placas amiloides y la manifestación de déficits cognitivos medidos a través del laberinto acuático de Morris. También hemos estudiado la evolución de la concentración plasmática y cerebral de los niveles de péptidos beta-amiloides (Aß1-40 y Aß1-42). Todo ello nos ha permitido establecer con precisión el momento de inicio de la patología en esta línea de ratón y poder ensayar la vacuna de manera preventiva.
Así, hemos evaluado la eficacia de la vacuna ABvac40 centrándonos en las primeras etapas de la enfermedad de estos ratones. Los resultados muestran una respuesta inmune humoral, robusta y específica con la presencia de estos anticuerpos tanto en plasma como en cerebro. Este hecho, junto al aumento significativo de los niveles plasmáticos de Aß1-40 en los ratones vacunados, nos hace pensar en diferentes mecanismos de acción de la vacuna. Además, este tratamiento consiguió que los ratones tratados presentaran mejoras cognitivas significativas respecto al grupo control.
Estos alentadores resultados han reforzado el concepto de que ABvac40 es una vacuna segura y eficaz para este modelo de ratón, y han contribuido a que esta inmunoterapia se encuentre actualmente en fase clínica I.
