Resumen de Efecto de melatonina y sus derivados beta-carbolínicos en el receptor de glutamato de tipo nmda en sinaptosomas de corteza cerebral
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. A través de la activación de sus receptores, clasificados como ionotrópicos, si están asociados a un canal iónico, o metabotrópicos, si están acoplados a proteínas G, tienen lugar funciones neurofisiológicas muy importantes como el desarrollo neuronal, la neuroproliferación, y los procesos del aprendizaje y la memoria. Sin embargo, una sobreactivación de estos tipos de receptores conduce a una muerte neuronal por excitotoxicidad. Esta neurotoxicidad mediada por glutamato juega un papel crítico en la muerte neuronal que implica a muchas enfermedades del sistema nervioso central, tales como la isquemia y la epilepsia así como a enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer, Huntington o Parkinson. La neurotoxicidad del glutamato está mediada principalmente por una excesiva entrada de Ca2+ extracelular. Como el receptor NMDA es altamente permeable al Ca2+, la sobreactivación de este receptor ionotrópico es considerada de ser la responsable de la muerte neuronal por excitotoxicidad. El receptor de glutamato de tipo NMDA es único entre los receptores ionotrópicos debido a la multitud de mecanismos de regulación que precisa para su funcionamiento. Los receptores NMDA son activados por la unión de glutamato y glicina, pero además muestran un bloqueo del canal de Ca2+ voltaje-dependiente por Mg2+. Son modulados también por poliaminas, por los protones, por el zinc y por un sitio redox. Estudios bioquímicos e inmunológicos han demostrado la naturaleza heteromérica del receptor NMDA. La composición de las subunidades del receptor NMDA determina sus características de activación y de modulación.
La melatonina es una indolamina aislada en la glándula pineal de mamíferos responsable de numerosas funciones que incluyen la modulación del sistema nervioso central, interacciones funcionales con el eje neuroendocrino y con los ritmos circadianos, así como su potente capacidad antioxidante. Las acciones de melatonina pueden estar mediadas tanto por receptores de membrana, receptores nucleares o por vía de una interacción intercelular directa. Las ß-carbolinas son una familia de moléculas aisladas en tejidos vegetales y animales. Algunas de ellas han demostrado actividad anticonvulsionante. Pinolina es una ß-carbolina que puede formarse in vivo por condensación entre indolaminas y aldehídos. Se ha aislado en todos los órganos de mamíferos que producen grandes cantidades de melatonina. Presenta efectos antidepresivos en estudios del comportamiento y aumenta los niveles de serotonina en el cerebro. Tanto melatonina como pinolina han demostrado su capacidad de preservar membranas biológicas contra la peroxidación lipídica debido a estrés oxidativo.
Estudios electrofisiológicos han demostrado unos efectos de melatonina sobre el receptor NMDA muy similares a los del MK-801, un bloqueante del canal. Sin embargo, estos efectos se produjeron tras un periodo de latencia, lo que llevó a pensar que los efectos de melatonina podrían ser debidos tras una metabolización en algún compuesto activo.
Nuestros resultados revelan que melatonina por sí sola no es capaz de provocar un desplazamiento al MK-801 en los estudios de binding realizados sobre el receptor. El estudio de la unión del MK-801 sobre el receptor de glutamato de tipo NMDA utilizando un agente oxidante como el DTNB revela que la regulación redox condiciona la funcionalidad del canal. En este sentido, la adición de melatonina al agente oxidante provocó un desplazamiento aún mayor que el causado por el DTNB. Esto sugiere una acción diferente de melatonina sobre el receptor NMDA a la de bloqueante del canal reforzando la idea de que actúe modulando el estado redox del receptor. Además, las dos ß-carbolinas estudiadas, pinolina y triptolina, fueron capaces per sé de desplazar la curva de competición del MK-801. La analogía estructural de los tres compuestos sugiere una acción como bloqueantes del canal por parte de las ß-carbolinas. La posibilidad de que melatonina se metabolice en estas sustancias y ejerza su acción sobre el receptor como bloqueante tampoco puede ser descartada.
