Factores pronósticos morfológicos e inmunohistoquímicos del carcinoma urotelial vesical: análisis de recidiva y progresión en el carcinoma de células transicionales de vejiga en estadio pt1
- Autores: Maria Alastuey Aisa
- Directores de la Tesis: Jesus Lazaro Perez (dir. tes.), Jorge Alfaro Torres (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ramiro Álvarez Alegret (presid.), A. Borque Fernando (secret.), Manuel T. Moros García (voc.)
- Materias:
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- Resumen
1. ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA El cáncer de vejiga es la neoplasia maligna más frecuente del tracto urinario. Es el séptimo cáncer más frecuente del mundo con aproximadamente 386.000 nuevos casos al año en todo el mundo, produciendo 150.200 muertes. El 65% de los casos se registran en países desarrollados, sobre todo en el sur de Europa y Norteamérica, ligados a la alta proporción de fumadores entre la población masculina.
En España se diagnostican unos 12.200 casos anuales, lo que representa el 11% de los tumores del sexo masculino (10.700 casos) y el 2,4% de los femeninos (1.500 casos). La incidencia en nuestro país es de las más altas del mundo, siendo el cuarto tumor más frecuente en hombres (tras los tumores de próstata, pulmón y colorrectal), y el octavo entre las mujeres (el 85% de los diagnósticos corresponde a varones y un 15% a mujeres).(1 y 2).
Se trata del tumor que más recursos sanitarios consume, por delante incluso de los de mama, colon y próstata En España se detectan al año más de 12.000 nuevos casos de cáncer de vejiga (24.9 casos por 100.000 habitantes). El 32% son fumadores activos y un 37% ex fumadores.
El cáncer de vejiga se presenta principalmente como enfermedad no músculo-invasiva, con una alta tasa de recurrencia (del 50 % al 70 %), y baja tasa de progresión (del 15 % al 25 % de los pacientes).
La alta tasa de recurrencia y la baja agresividad de estos tumores hacen que se produzca un estrecho seguimiento de los pacientes, ya que la detección temprana y la identificación de las lesiones precursoras pueden reducir costos y eventualmente pueden conducir a la disminución de la morbilidad y mortalidad.(5,10) Hay variaciones significativas en la incidencia, la morbilidad , y las tasas de mortalidad del cáncer de vejiga en diferentes países y grupos étnicos.
La supervivencia en España es superior a la media europea, sin embargo, en nuestro país fallecen unas 4.100 personas al año a causa del cáncer de vejiga. Aproximadamente el 75% de los hombres y el 70% de las mujeres que sufren un cáncer de vejiga en España sobreviven más de 5 años. El cáncer de vejiga fue la causa de aproximadamente 145.000 muertes en todo el mundo en el año 2002, siendo la novena causa de muerte por cáncer entre los hombres (2,8% del total de fallecimientos por tumores malignos).
2. Características clínicas e historia natural del cáncer de vejiga El carcinoma de vejiga urinario es una enfermedad heterogénea con diversas morfologías y manifestaciones clínicas. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con cáncer de vejiga presentan hematuria intermitente no dolorosa. Se estima que aproximadamente el 20% de los pacientes con hematuria macroscópica y hasta un 10% de los pacientes con hematuria microscópica serán serán poteriormemte diagnosticados de cáncer de vejiga.
La evaluación inicial y la gestión de los pacientes con sospecha de cáncer de la vejiga implica la evaluación cistoscópica de la vejiga , la resección transuretral (RTU) de tumores visibles , y la evaluación de la apariencia de la vejiga y la uretra prostática. Las lesiones pequeñas y lesiones planas sospechosas de carcinoma in situ (CIS ) se pueden muestrear con pinzas de biopsia , mientras que las lesiones más grandes deben ser completamente resecadas. Además, durante la RTU, se debe intentar obtener muscular propia. La presencia de músculo liso en la muestra es un indicador importante de una resección realizada adecuadamente.
Hasta el 4 % de los pacientes con cáncer de vejiga en etapas tempranas tienen riesgo de tumores de tracto urinario superior sincrónicos y metacrónicos. Los pacientes con una historia de CIS , los tumores adyacentes a los orificios ureterales , o aquellos con persistencia inexplicable de citologías positivas podrían estar en mayor riesgo de un tumor de la parte superior del tracto urinario o la afectación tumoral de la uretra prostática .
Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer de vejiga debuta con una enfermedad limitada a la mucosa (estadio Ta, CIS) o submucosa (estadio T1). El 25 % restante presentan inicialmente tumores que invaden la muscular propia o más profundamente (estadios T2 a T4) que precisarán cirugía radical ó radioterapia, y tendrán mal pronóstico a pesar del tratamiento sistémico.
La historia natural del cáncer de vejiga es difícil de predecir , debido a su heterogeneidad biológica. Las características que caracterizan el estadío temprano (Ta o T1) del cáncer de vejiga son recurrencia de la enfermedad y la progresión . Los riesgos tanto para la recidiva como para la progresión del tumor están relacionados con múltiples factores histopatológicos , como el grado, profundidad de la invasión , la multiplicidad, el tamaño del tumor , la morfología del tumor , presencia o ausencia de invasión vascular o linfática , y presencia o ausencia de CIS y algunas características moleculares.(Tabla8, ref50) La historia natural del cáncer vesical se define por dos procesos separados, pero relacionados: la recurrencia y la progresión. La progresión representa el mayor riesgo biológico; no obstante, la recurrencia, incluso sin progresión, representa una importante morbilidad para el paciente, ya que requiere de reevaluación periódica (citologías, cistoscopia, pruebas de imagen), resecciones transuretrales repetidas, y a veces, instilaciones endovesicales. Las decisiones del tratamiento se hacen en función del estadio tumoral, el grado, tamaño, multiplicidad y patrón de recurrencia.
En la actualidad, el grado y el estadio son las variables pronósticas que condicionan la estrategia terapéutica y, aunque ambas variables proporcionan cierto grado de estratificación del potencial biológico del tumor, un subgrupo no pequeño de tumores superficiales desarrollará enfermedad músculo-infiltrante y no todos los infiltrantes se comportarán con la misma agresividad.
Por lo tanto el análisis histopatológico convencional de los tumores vesicales, incluye la determinación del grado y el estadio del tumor, no permite predecir de forma fiable el comportamiento. La evaluación de los marcadores moleculares de la enfermedad, con mayor frecuencia con métodos inmunohistoquímicos, puede complementar la evaluación tradicional del estadio y grado del cáncer y predecir mejor la evolución.
2. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN En este trabajo, tratamos de demostrar una serie de marcadores inmunohistoquímicos como factores pronósticos de recidiva y progresión en carcinomas uroteliales en estadío pT1.
3. HIPÓTESIS DE TRABAJO - Ninguno de los factores pronósticos conocidos en la actualidad (clínicos, histopatológicos, bioquimicos, moleculares ni genéticos) es capaz de predecir con certeza, en el momento del diagnóstico histológico del tumor, si éste progresará durante el seguimiento del enfermo, escapando al tratamiento local y requiriendo cirugía agresiva, o bien permanecerá durante muchos años con un fenotipo “superficial”, pudiendo ser controlado mediante RTU y terapia intravesical adyuvante.
- El conocimiento de factores pronósticos de recidiva y progresión de éstos tumores pueden contribuir a identificar pacientes de alto riesgo en el manejo de los tumores vesicales en estadío T1, ayudando a predecir la supervivencia, a reducir costos y eventualmente a una disminución de la morbilidad y mortalidad.
4. OBJETIVOS - Estudiar retrospectivamente la evolución oncológica a largo plazo (respecto a recidiva, progresión y supervivencia) de una serie de 114 carcinomas uroteliales vesicales en estadío pT1.
- Determinar el riesgo de recidiva y progresión en relación a los parámetros pronósticos morfológicos clásicos del tumor vesical.
- Identificación de factores inmunohistoquímicos pronósticos mediante la realización de microarrays tisulares (expresión de P53, Ki67, P16, HER-2, E-cadherina y Bcl-2) 5. METODOLOGÍA - Se trata de un estudio retrospectivo de casos, utilizando la base de datos Pat-Win del servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza.
- Criterios de inclusión: Se seleccionan todos los pacientes diagnosticados de tumor vesical primario en estadío pT1 y tratados con resección transuretral (RTU) durante el período 1998-2001.
- El tamaño muestral obtenido ha sido de 114 casos de carcinoma urotelial. La expresión inmunohistoquímica será evaluada en microarrays tisulares (TMAs) construidos a partir de muestras de tejido fijadas en formol y embebidos en parafina almacenadas en nuestros archivos.
- En cada uno de los casos se analizarán las distintas variables: o Variables clínicas: Edad, Sexo, Fecha del diagnóstico, presencia o no de recidiva, Fecha de la recidiva, Progresión, Fecha de la progresión o Variables anatomopatológicas: Tamaño tumoral (establecido por el número de portas) Grado tumoral según la clasificación de la OMS de 1973 (GI, GII, GIII) Grado tumoral según la clasificación de la OMS del 2004 (Bajo grado, alto grado) Grado de diferenciación de Cheng (G1, G2, G3 y G4) Porcentaje de tumor de alto grado Número de mitosis por 10 campos de gran aumento Invasión de la lámina propia Configuración tumoral (papilar, sólida) Presencia de carcinoma in situ asociado Presencia de necrosis o Variables inmunohistoquímicas: Expresión de P53, P16, Ki67, HER-2, E-cadherina, Bcl-2 P53: es un gen supresor tumoral, su mutación es la alteración molecular más frecuente en malignidades humanas. En varios estudios se constata una relación entre su expresión y un peor pronóstico en cánceres vesicales. El producto protéico del gen p53 mutante tiene una vida media alargada lo cual produce que se acumule y se detecte mediante inmunohistoquímica. La función normal de este gen es inducir la apoptosis tras daño de DNA. Para su valoración se establece el porcentaje de núcleos positivos mediante 4 niveles semicuantitativos: 0: ausencia de expresión; nivel 1: expresión leve (menos del 20%), nivel 2: expresión moderada (entre 20 y 50%); nivel 3: expresión alta (más del 50%).
Índice proliferativo Ki67: el antígeno Ki67 es una proteína nuclear que se expresan en todas las partes activas del ciclo celular (G1, S, G2 y Mitosis), estando ausente en la fase de reposo (G0). Cuantificaremos en porcentaje de células que expresan Ki67 mediante un análisis cuantitivo mediante una cuadrícula sobre una fotografía de la lesión.
P16: es un gen supresor tumoral que inhibe kinasas protéicas de pendientes de ciclina D jungando un papel vital en la regulación de G1-S transición. Las deleciones y mutaciones de p16 son frecuentes en tumores superficiales de bajo que en tumores invasivos de alto grado. Varios estudios revelan correlación entre la pérdida de expresión de p16 progresión en carcinomas uroteliales superficiale.
HER-2 (Human epidermal growth factor receptor 2), se valorará de forma similar al cáncer de mama. Nivel 0,1, 2 y 3.
E-cadherina: son glicoproteinas transmembrana mediadoras de la adhesión intercelular. Juega un papel clave en el mantenimiento de la integridad epitelial. se valorará la expresión de forma semicuantitativa (1, 2 ó 3) Bcl-2, son polipéptidos antiapoptóticos que se expresan de forma diferente en varios tumores. valoración semicuantitativa.
- Se realizará un estudio estadístico descriptivo de dichas variables y estudio multivariante para determinación de parámetros con significado pronóstico independiente BIBLIOGRAFíA: Se han revisado hasta 260 referencias bibliográficas 1. Babjuk M, Oosterlinck W, Silvester R, Kaasinen E, Böhle A, Palou-Redorta J, Rouprêt M. Guía clínica del carcinoma urotelial de vejiga no músculo-invasivo de la Asociación Europea de Urología. Actualización de 2011. Actas Urol Esp 2012; 36(7):389-402.
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