Normofunción androgénica tras la castración química en cáncer de próstata: identificación de factores asociados y génesis de modelo predictivo
- Autores: Fernando Estrada Domínguez
- Directores de la Tesis: María Jesús Gil Sanz (dir. tes.), Ángel Borque Fernando (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Patricia Romero Fernández (presid.), D. Sánchez Zalabardo (secret.), Carmen González Enguita (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
1. INTRODUCCIÓN EL CÁNCER DE PRÓSTATA (CAP) FUE EN 2012 LA CUARTA NEOPLASIA MALIGNA MÁS FRECUENTE EN EL MUNDO Y EL SEGUNDO CÁNCER MÁS COMÚN EN LOS HOMBRES.
DESDE QUE EN 1941 HUGGINS AND HODGES ESTABLECIERON LA INFLUENCIA HORMONAL DE LA TESTOSTERONA EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA, PUBLICANDO LA REGRESIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA METASTÁSICO MEDIANTE LA CASTRACIÓN O EL TRATAMIENTO ESTROGÉNICO, LA TERAPIA DE DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA (TDA) SE HA CONVERTIDO EN EL PILAR DEL TRATAMIENTO DEL CAP AVANZADO Y PUEDE FORMAR PARTE DE UN TRATAMIENTO COMBINADO EN TUMORES LOCALIZADOS DE ALTO Y OCASIONALMENTE DE RIESGO INTERMEDIO Y EN AQUELLOS LOCALMENTE AVANZADOS.
EN LA ACTUALIDAD, LOS AGONISTAS LHRH DE LARGA ACCIÓN SON LA FORMA PRINCIPAL DE TDA. GENERALMENTE SE ADMINISTRAN COMO INYECCIONES "DEPOT" SEMESTRALMENTE O HASTA CADA 12 MESES, EN LO QUE SE CONOCE COMO CASTRACIÓN QUÍMICA, EQUIVALENTE FUNCIONAL DE LA ORQUIECTOMÍA EN LA SÍNTESIS DE ANDRÓGENOS TESTICULARES.
SE HA DEMOSTRADO QUE EL EFECTO DE LA TDA Y EL ESTADO DE HIPOGONADISMO O INCLUSO DE CASTRACIÓN, SE CONTINÚA MÁS ALLÁ DEL TIEMPO TEÓRICO DE EFECTO DEL AGONISTA. HEMOS QUERIDO, POR TANTO, VALORAR EL TIEMPO DE RECUPERACIÓN DE TESTOSTERONA EN VARONES DE NUESTRO MEDIO SOMETIDOS A TRATAMIENTO CON AGONISTAS LHRH POR CÁNCER DE PRÓSTATA TRAS LA SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO EN EL CONTEXTO, BIEN DEL DESEO DE TERAPIA INTERMITENTE O BIEN TRAS EL FIN DE LA NEO Y ADYUVANCIA PREVISTAS.
2. DESARROLLO TEÓRICO HEMOS REALIZADO UN ESTUDIO EPIDEMIOLÓGICO DESCRIPTIVO LONGITUDINAL AMBISPECTIVO.
SE HAN SELECCIONADO 209 PACIENTES DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET (HUMS) CON DIAGNÓSTICO DE CAP QUE HUBIERAN RECIBIDO TRATAMIENTO DE DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA CON AGONISTAS DE LA LHRH QUE, POSTERIORMENTE, HUBIESE SIDO SUSPENDIDO; BIEN EN EL CONTEXTO DE TDA INTERMITENTE, O BIEN PORQUE SE HUBIERA ALCANZADO EL TIEMPO DE ADYUVANCIA PREVISTA INICIALMENTE EN CADA CASO. SE HAN INCLUIDO PACIENTES CON SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO HORMONAL ENTRE ENERO DE 2003 Y AGOSTO DE 2013. EN ESTE ESTUDIO, SE CONSIDERÓ COMO UMBRAL DE CASTRACIÓN DE TESTOSTERONA LA CIFRA DE MENOS DE 0.5 NG/ML HABITUALMENTE ACEPTADA. CONSIDERAREMOS PARA NUESTRO ESTUDIO TRES UMBRALES DE EUGONADISMO: UNO PURAMENTE ANALÍTICO (1.75 NG/ML) Y DOS CLÍNICOS (2.31 Y 3.5 NG/ML).
SE CREÓ UNA BASE DE DATOS CON REGISTROS INDEXADOS POR UNA CLAVE PRINCIPAL EN LA QUE SE RECOGIERON IDENTIFICADORES ÚNICOS DEL PACIENTE.
EL ANÁLISIS DE LOS DATOS SE HA LLEVADO A CABO CON EL PAQUETE ESTADÍSTICO SPSS, CON R Y CON EXCEL. SE HA ESTABLECIDO UN NIVEL DE SIGNIFICACIÓN P DE 0.05.
EN LOS RESULTADOS, SE HA PRESENTADO INICIALMENTE LA ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA DE LA MUESTRA ESTUDIADA, EN EL CASO DE LAS VARIABLES CONTINUAS MEDIANTE MEDIDAS DE TENDENCIA CENTRAL, MÍNIMO Y MÁXIMO, Y EN LAS CATEGÓRICAS MEDIANTE SU DISTRIBUCIÓN DE FRECUENCIAS.
AL TRATARSE EN SU CONJUNTO DE SERIES TEMPORALES EL ANÁLISIS UNIVARIANTE SE HA REALIZADO, EN LAS VARIABLES CATEGÓRICAS, MEDIANTE LAS CURVAS DE SUPERVIVENCIA DE KAPLAN-MEYER (ANÁLISIS DE SIGNIFICACIÓN, LOG-RANK TEST) Y REGRESIÓN DE COX Y, EN EL CASO DE LAS VARIABLES CONTINUAS, BIEN CATEGORIZÁNDOLAS EN INTERVALOS DE INTERPRETABILIDAD CLÍNICA O BIEN MEDIANTE ANÁLISIS DE REGRESIÓN DE RIESGOS PROPORCIONALES DE COX.
EL ANÁLISIS MULTIVARIANTE CON LAS VARIABLES ESCOGIDAS TRAS EL UNIVARIANTE PREVIO SE HA REALIZADO CON EL ANÁLISIS DE RIESGOS PROPORCIONALES DE COX, Y CON LOS RESULTADOS OBTENIDOS SE HAN CONSTRUIDO DIFERENTES NOMOGRAMAS PARA CADA PREDICCIÓN Y DIFERENTES INTERVALOS TEMPORALES.
LA VALIDACIÓN DE LOS MODELOS PREDICTIVOS ESCOGIDOS SE HA REALIZADO MEDIANTE RECTAS DE CALIBRACIÓN Y ANÁLISIS DE SU CAPACIDAD DE DISCRIMINACIÓN MEDIANTE C-ÍNDEX Y ÁREAS BAJO LA CURVA ROC; Y LA SELECCIÓN DE PARÁMETROS DE UTILIDAD CLÍNICA MEDIANTE DIAGRAMAS DE CAJA Y FUNCIONES DE DENSIDAD DE PROBABILIDAD.
3. CONCLUSIONES I. EL EFECTO DE LA TERAPIA DE DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA CON AGONISTAS LHRH EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA SE MANTIENE POR ENCIMA DE LA TEÓRICA DURACIÓN DE ACCIÓN DEL FÁRMACO Y EXISTE UNA GRAN VARIABILIDAD EN LA RECUPERACIÓN DE LAS CIFRAS DE TESTOSTERONA TRAS EL TRATAMIENTO, TANTO EN NIVELES POR ENCIMA DEL UMBRAL DE CASTRACIÓN COMO EN NIVELES NORMALES O EUGONÁDICOS.
II. LA RECUPERACIÓN DE LA TESTOSTERONA TIENE UNA RELACIÓN INVERSA CON LA EDAD TANTO AL INICIO DEL TRATAMIENTO DE SUPRESIÓN ANDROGÉNICA COMO, SOBRE TODO, CON LA EDAD EN EL MOMENTO DE SU SUSPENSIÓN Y UNA ASOCIACIÓN INVERSA CON LA DURACIÓN EN EL TIEMPO DE LA TERAPIA DE DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA.
III. HEMOS LOGRADO GENERAR UNOS MODELOS PREDICTIVOS Y UNOS NOMOGRAMAS QUE ESTIMAN, CON UNA BUENA CAPACIDAD DE DISCRIMINACIÓN, LA PROBABILIDAD DE RECUPERACIÓN DE TESTOSTERONA TANTO POR ENCIMA DEL UMBRAL DE CASTRACIÓN COMO PARA CIFRAS DE EUGONADISMO DE UN SUJETO EN RELACIÓN CON SU EDAD AL SUSPENDER LA TDA Y EL TIEMPO DE TRATAMIENTO.
IV. LA DOSIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO EN FUNCIÓN DE LOS VALORES DE TESTOSTERONA PARECE UNA ESTRATEGIA FACTIBLE Y, CON ELLO, COSTE-EFECTIVA.
4. BIBLIOGRAFIA 1. GLOBOCAN 2012: ESTIMATED CANCER INCIDENCE, MORTALITY AND PREVALENCE WORLDWIDE IN 2012. FECHA DE CONSULTA 10 DE NOVIEMBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://GLOBOCAN.IARC.FR/PAGES/FACT_SHEETS_CANCER.ASPX 2. ABOUASSALY R, THOMPSON IM, PLATZ E, ET AL. EPIDEMIOLOGÍA, ETIOLOGÍA Y PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA. EN: WEIN AJ, ET AL (EDS). CAMPBELL-WALSH UROLOGÍA. TOMO 3. 10ª ED. MÉXICO, DF: MÉDICA PANAMERICANA, 2015. PP. 2726-2747. ISBN: 978-607-9356-48-4.
3. KLEIN EA, PLATZ EA, THOMPSON IM. EPIDEMIOLOGÍA, ETIOLOGÍA Y PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA. EN: WEIN AJ, ET AL (EDS). CAMPBELL-WALSH UROLOGÍA. TOMO 3. 9ª ED. BUENOS AIRES: MÉDICA PANAMERICANA, 2008. PP. 2854-2857 ISBN: 978-950-06-8265.7.
4. ARNOLD M, KARIM-KOS HE, COEBERGH JW, ET AL. RECENT TRENDS IN INCIDENCE OF FIVE COMMON CANCERS IN26 EUROPEAN COUNTRIES SINCE 1988: ANALYSIS OF THE EUROPEAN CANCER OBSERVATORY. EUR J CANCER 2015; 51(9):1164-87.
5. LUENGO-FERNANDEZ R, LEAL J, GRAY A, ET AL. ECONOMIC BURDEN OF CANCER ACROSS THE EUROPEAN UNION: A POPULATION-BASED COST ANALYSIS. LANCET ONCOL 2013; 14(12):1165-74.
6. MOTTET N, BASTIAN PJ, BELLMUNT J, ET AL. GUIDELINES ON PROSTATE CANCER. EN: EN EUROPEAN ASSOCIATION OF UROLOGY GUIDELINES 2015. UPDATE MARCH 2015, FECHA DE CONSULTA: 4 DE SEPTIEMBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://UROWEB.ORG/WP-CONTENT/UPLOADS/EAU-GUIDELINES-PROSTATE-CANCER-2015-V2.PDF 7. LÓPEZ-ABENTE G, ARAGONÉS N, PÉREZ-GÓMEZ B, ET AL. TIME TRENDS IN MUNICIPAL DISTRIBUTION PATTERNS OF CANCER MORTALITY IN SPAIN. BMC CANCER 2014; 14:535.
8. SANT M, ALLEMANI C, SANTAQUILANI M, ET AL: EUROCARE-4. SURVIVAL OF CANCER PATIENTS DIAGNOSED IN 1995-1999. RESULTS AND COMMENTARY. EUR J CANCER 2009; 45:931-91.
9. CÓZAR JM, MIÑANA B, GÓMEZ-VEIGA F, ET AL. REGISTRO NACIONAL DE CÁNCER DE PRÓSTATA 2010 EN ESPAÑA. ACTAS UROL ESP. 2013; 37(1): 12-19.
10. SOBIN LH, GOSPODARIWICZ M, WITTEKIND C (EDS). TNM CLASSIFICATION OF MALIGNANT TUMORS. UICC INTERNATIONAL UNION AGAINST CANCER. 7TH EDN. WILEY-BLACKWELL, 2009 DEC; PP. 243-8.
11. PROSTATE. EN: EDGE SB, BYRD DR, COMPTON CC, ET AL., EDS.: AJCC CANCER STAGIN HANDBOOK. SEVENTH EDITION. GENITOURINARY SITES. LIPPINCOTT RAVEN PUBLISHERS, PHILADELPHIA. 2010. P 51. ISBN 978-0-387-88442-4.
12. D’AMICO AV, WHITTINGTON R, MALKOWICZ SB, ET AL: BIOCHEMICAL OUTCOME AFTER RADICAL PROSTATECTOMY, EXTERNAL BEAM RADIATION THERAPY, OR INTERSTITIAL RADIATION THERAPY FOR CLINICALLY LOCALIZED PROSTATE CANCER. JAMA 1998; 280: 969-74.
13. BOORJIAN SA, KARNES RJ, RANGEL LJ, ET AL. MAYO CLINIC VALIDATION OF THE D’AMICO RISK GROUP CLASSIFICATION FOR PREDICTING SURVIVAL FOLLOWING RADICAL PROSTATECTOMY. J UROL 2008 APR; 179(4):1354-60.
14. GETZENBERG RH, PARTIN AW. MARCADORES TUMORALES DE CÁNCER DE PRÓSTATA. EN: WEIN AJ, ET AL (EDS). CAMPBELL-WALSH UROLOGÍA. TOMO 3. 10ª ED. MÉXICO, DF: MÉDICA PANAMERICANA, 2015. PP. 2770-2784 ISBN: 978-607-9356-48-4.
15. GRETZER MB, PARTIN AW. MARCADORES TUMORALES DE CÁNCER DE PRÓSTATA. EN: WEIN AJ, ET AL (EDS). CAMPBELL-WALSH UROLOGÍA. TOMO 3. 9ª ED. BUENOS AIRES: MÉDICA PANAMERICANA, 2008. PP. 2896-2901 ISBN: 978-950-06-8265.7.
16. ABLIN RJ, BRONSON P, SOANES WA, ET AL. TISSUE- AND SPECIES-SPECIFIC ANTIGENS OF NORMAL HUMAN PROSTATIC TISSUE. J IMMUNOL 1970; 104: 1329-39.
17. WANG MC, VALENZUELA LA, MURPHY GP, ET AL. PURIFICATION OF A HUMAN PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN. INVEST UROL 1979; 17:159-63.
18. MYTRLE JF, IVOR L. MEASUREMENT OF PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN (PSA) IN SERUM BY A TWO-SITE IMMUNOMETRIC METHOD (HYBRITECH TANDEM®-R/TANDEM®-E PSA). EN CATALONA WJ, COFFEY DS, KARR JP (EDS.). CLINICAL ASPECTS OF PROSTATE CANCER. ASSESSMENT OF NEW DIAGNOSTIC AND MANAGEMENT PROCEDURES. PROCEEDINGS OF A WORKSHOP OF THE PROSTATE CANCER WORKING GROUP OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE'S ORGAN SYSTEMS PROGRAM, HELD OCTOBER 16-19, 1988 AT PROUT'S NECK, MAINE, U.S.A. NEW YORK: ELSEVIER. PP.161-171. ISBN 0-444-01514-0.
19. CATALONA WJ, RICHIE JP, AHMANN FR, ET AL. COMPARISON OF DIGITAL RECTAL EXAMINATION AND SERUM PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN IN THE EARLY DETECTION OF PROSTATE CANCER: RESULTS OF A MULTICENTER CLINICAL TRIAL OF 6,630 MEN. J UROL 1994; 151:1283–90.
20. THOMPSON IA, PAULER DK, GOODMAN PJ, ET AL. PREVALENCE OF PROSTATE CANCER AMONG MEN WITH A PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN LEVEL ≤4.0 NG PER MILLILITER. N ENGL J MED 2004; 350:2239-46.
21. CATALONA WJ, SMITH DS, TIMOTHY L, ET AL. MEASUREMENT OF PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN IN SERUM AS A SCREENING TEST FOR PROSTATE CANCER. N ENGL J MED 1991; 324:1156-61.
22. MÜNTENER M, KUNZ U, EICHLER K, EL AL. LOWERING THE PSA THRESHOLD FOR PROSTATE BIOPSY FROM 4 TO 2.5 NG/ML: INFLUENCE ON CANCER CHARACTERISTICS AND NUBER OF MEN NEEDED TO BIOPT. UROL INT. 2010; VOL. 84 (2): 141-6.
23. GLEASON DF, MELLINGER GT. PREDICTION OF PROGNOSIS FOR PROSTATIC ADENOCARCINOMA BY COMBINED HISTOLOGICAL GRADING AND CLINICAL STAGING. J UROL 1974;111(1):58-64.
24. EPSTEIN JI, ALLSBROOK WC JR, AMIN MB, ET AL (2005). THE 2005 INTERNATIONAL SOCIETY OF UROLOGICAL PATHOLOGY (ISUP) CONSENSUS CONFERENCE ON GLEASON GRADING OF PROSTATIC CARCINOMA. AM J SURG PATHOL 2005; 29(9):1228-42.
25. AMIN M, BOCCON-GIBOD L, EGEVAD L, ET AL. PROGNOSTIC AND PREDICTIVE FACTORS AND REPORTING OF PROSTATE CARCINOMA IN PROSTATE NEEDLE BIOPSY SPECIMENS. SCAND J UROL NEPHROL 2005; (SUPPL);216:20-33.
26. CATALONA WJ, HAN M. TRATAMIENTO DEFINITIVO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO: RESEÑA. EN: WEIN AJ, ET AL (EDS). CAMPBELL-WALSH UROLOGÍA. TOMO 3. 10ª ED. MÉXICO, DF. EDITORIAL MÉDICA PANAMERICANA, 2015. PP 2793-2810. ISBN: 978-607-9356-48-4.
27. CONSENSUS STATEMENT: THE MANAGEMENT OF CLINICALLY LOCALIZED PROSTATE CANCER. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH CONSENSUS DEVELOPMENT PANEL (NO AUTHORS LISTED). NCI MONOGR 1988;(7):3-6.
28. FOWLER FJ, BARRY MJ, LU-YAO G, ET AL. OUTCOMES OF EXTERNAL BEAM RADIATION THERAPY FOR PROSTATE CANCER: A STUDY OF MEDICARE BENEFICIARIES IN THREE SURVEILLANCE EPIDEMIOLOGY AND END RESULTS AREAS. J CLIN ONCOL 1996 AUG; 14(8):2258-65.
29. HUGGINS C, HODGES CV. STUDIES ON PROSTATIC CAN¬CER, I: THE EFFECT OF CASTRATION, OF ESTROGEN AND OF ANDROGEN INJECTION ON SERUM PHOSPHATASES IN METASTATIC CARCINOMA OF THE PROSTATE. CANCER RES. 1941;1:293-97.
30. HUGGINS C, HODGES CV. STUDIES ON PROSTATIC CANCER II: THE EFFECTS OF CASTRATION ON ADVANCED CARCINOMA OF THE PROSTATE GLAND. ARCH SURG. 1941;43:209-23.
31. TUREK PJ. FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA MASCULINA. EN: WEIN AJ, ET AL (EDS). CAMPBELL-WALSH UROLOGÍA. TOMO 1. 10ª ED. MÉXICO, DF: MÉDICA PANAMERICANA 2015. PP 591-615. ISBN: 978-607-9356-46-0.
32. SCHLEGEL P, HARDY M. FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA MASCULINA. EN: WEIN AJ, ET AL (EDS). CAMPBELL-WALSH UROLOGÍA. TOMO 1. 9ª ED. BUENOS AIRES: MÉDICA PANAMERICANA 2008. PP 577-607.
33. OEFELEIN MG, FENG A, SCOLIERI MJ, ET AL. REASSESSMENT OF THE DEFINITION OF CASTRATE LEVELS OF TESTOSTERONE: IMPLICATIONS FOR CLINICAL DECISION MAKING. UROLOGY 2000 DEC; 56(6):1021-4.
34. MAATMAN TJ, GUPTA MK, MONTIE JE. EFFECTIVENESS OF CASTRATION VERSUS INTRAVENOUS ESTROGEN THERAPY IN PRODUCING RAPID ENDOCRINE CONTROL OF METASTATIC CANCER OF THE PROSTATE. J UROL 1985 APR; 133 (4):620-1.
35. SCHALLY AV, NAIR RM, REDDING TW, ET AL. ISOLATION OF THE LUTEINIZING HORMONE AND FOLLICLE-STIMULATING HORMONE-RELEASING HORMONE FROM PORCINE HYPOTHALAMI. J BIOL CHEM. 1971 DEC; 246(23):7230-6.
36. AUCLAIR C, KELLY PA, LABRIE F, ET AL. INHIBITION OF TESTICULAR LUTEINIZING HORMONE RECEPTOR LEVEL BY TREATMENT WITH A POTENT LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE AGONIST OF HUMAN CHORIONICGONADOTROPIN. BIOCHEM BIOPHYS RES COMMUN 1977; 76:855-62.
37. SEIDENFELD J, SAMSON DJ, HASSELBLAD V, ET AL. SINGLE-THERAPY ANDROGEN SUPPRESSION IN MEN WITH ADVANCED PROSTATE CANCER: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. ANN INTERN MED. 2000 APR 4;132(7):566-77. ERRATUM IN: ANN INTERN MED. 2005 NOV 15;143(10):764-5.
38. FLORES MORENO S, GONZÁLEZ BUENO J, BAUTISTA PALOMA J. ANÁLOGOS LHRH EN TRATAMIENTO DE CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO O METASTÁSICO. GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA DE HOSPITALES DE ANDALUCÍA. INFORME GÉNESIS V 3.0. FECHA DE CONSULTA: 4 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://WWW.JUNTADEANDALUCIA.ES/SERVICIOANDALUZDESALUD/CONTENIDOS/PUBLICACIONES/DATOS/321/HTML/ANALOGOS%20LHRH%20CA%20PROSTATA-DEF.PDF 39. WECKERMANN D, HARZMANN R. HORMONE THERAPY IN PROSTATE CANCER: LHRH ANTAGONISTS VERSUS LHRH ANALOGUES. EUR UROL. 2004 SEP; 46(3):279-83.
40. TOMERA K, GLEASON D, GITTELMAN M, ET AL. THE GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE ANTAGONIST ABARELIX DEPOT VERSUS LUTEINIZING HORMONERELEASING HORMONE AGONISTS LEUPROLIDE OR GOSERELIN: INITIAL RESULTS OF ENDOCRINOLOGICAL AND BIOCHEMICAL EFFICACIES IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER. J UROL 2001; 165:1585-9.
41. FDA PATIENT SAFETY NEWS: SHOW #24, FEBRUARY 2004. FECHA DE CONSULTA: 20 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://WWW.FDA.GOV/DOWNLOADS/SAFETY/FDAPATIENTSAFETYNEWS/UCM417791.PDF Y HTTP://WWW.ACCESSDATA.FDA.GOV/DRUGSATFDA_DOCS/NDA/2003/21-320_PLENAXIS_ADMINDOCS_P1.PDF 42. AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO. FICHA TÉCNICA DE FIRMAGON® (DEGARELIX). FECHA DE CONSULTA: 20 DE OCTUBRE DE 2015: DISPONIBLE EN : HTTP://WWW.EMA.EUROPA.EU/DOCS/ES_ES/DOCUMENT_LIBRARY/EPAR_-_PRODUCT_INFORMATION/HUMAN/000986/WC500023252.PDF 43. SCHRÖDER FH, COLLETTE L, DE REIJKE TM, ET AL. PROSTATE CANCER TREATED BY ANTI-ANDROGENS: IS SEXUAL FUNCTION PRESERVED? EORTC GENITOURINARY GROUP. EUROPEAN ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER. BR J CANCER 2000; 82(2):283-90.
44. AGENCIA EUROPEA DE MEDICAMENTOS. FICHA TÉCNICA ACETATO DE ABIRATERONA. FECHA DE CONSULTA 16 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://WWW.EMEA.EUROPA.EU/DOCS/ES_ES/DOCUMENT_LIBRARY/EPAR_-_PRODUCT_INFORMATION/HUMAN/000916/WC500038317.PDF 45. AGENCIA EUROPEA DEL MEDICAMENTO (EUROPEAN MEDICINES AGENCY). FICHA TÉCNICA DE XTANDI (ENZALUTAMIDA) FECHA DE CONSULTA: 26 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN : HTTP://WWW.EMA.EUROPA.EU/DOCS/ES_ES/DOCUMENT_LIBRARY/EPAR_-_PRODUCT_INFORMATION/HUMAN/002639/WC500144996.PDF 46. SWEENEY CJ, YU-HUI C, CARDUCCI M, EL AL. CHEMOHORMONAL THERAPY IN METASTATIC HORMONE-SENSITIVE PROSTATE CANCER. N ENGL J MED 2015; 373(8): 737-46.
47. LOBLAW DA, MENDELSON DS, TALCOTT JA, ET AL. AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY RECOMMENDATIONS FOR THE INITIAL HORMONAL MANAGEMENT OF ANDROGEN-SENSITIVE METASTATIC, RECURRENT, OR PROGRESSIVE PROSTATE CANCER. J CLIN ONCOL 2004; 22(14): 2927-41.
48. STUDER U, WHELAN P, WIMPISSINGER F, ET AL. DIFFERENCES IN TIME TO DISEASE PROGRESSION DO NOT PREDICT FOR CANCER-SPECIFIC SURVIVAL IN PATIENTS RECEIVING IMMEDIATE OR DEFERRED ANDROGEN-DEPRIVATION THERAPY FOR PROSTATE CANCER: FINAL RESULTS OF EORTC RANDOMIZED TRIAL 30891 WITH 12 YEARS OF FOLLOW-UP. EUR UROL 2014 NOV; VOL. 66 (5): 829-38.
49. NAIR B, WILT T, MACDONALD R, ET AL. EARLY VERSUS DEFERRED ANDROGEN SUPPRESSION IN THE TREATMENT OF ADVANCED PROSTATIC CANCER. COCHRANE DATABASE SYST REV. 2002;(1):CD003506. FECHA DE CONSULTA: 6 DE SEPTIEMBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://WWW.NCBI.NLM.NIH.GOV/PUBMED/11869665 50. BRUCHOVSKY N, RENNIE PS, COLDMAN AJ, ET AL. EFFECTS OF ANDROGEN WITHDRAWAL ON THE STEM CELL COMPOSITION OF THE SHIONOGI CARCINOMA. CANCER RES 1990 APR;50(8):2275-82.
51. SATO N, GLEAVE ME, BRUCHOVSKY N, ET AL. INTERMITTENT ANDROGEN SUPPRESSION DELAYS PROGRESSION TO ANDROGENINDEPENDENT REGULATION OF PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN GENE IN THE LNCAP PROSTATE TUMOUR MODEL. J STEROID BIOCHEM MOL BIOL 1996;58:139–46.
52. TUNN U, ECKHART O, KIENLE E, HILLGER H. INTERMITTENT ANDROGEN DEPRIVATION IN PATIENTS WITH PSA-RELAPSE AFTER RADICAL PROSTATECTOMY- FIRST RESULTS OF A RANDOMISED PROSPECTIVE PHASE-III CLINICAL TRIAL (AUO STUDY AP06/95). EUR UROL SUPPL 2003; 2(1):24.
53. CALAIS DA SILVA FEC, BONO AV, WHELAN P, ET AL. INTERMITTENT ANDROGEN DEPRIVATION FOR LOCALLY ADVANCED AND METASTATIC PROSTATE CANCER: RESULTS FROM A RANDOMISED PHASE 3 STUDY OF THE SOUTH EUROPEAN URONCOLOGICAL GROUP. EUR UROL 2009;55:1269–77.
54. SCHWEIZER MT, ANTONARAKIS ES, WANG H, ET AL. EFFECT OF BIPOLAR ANDROGEN THERAPY FOR ASYMPTOMATIC MEN WITH CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: RESULTS FROM A PILOT CLINICAL STUDY. SCI TRANSL MED 2015; 7: 269-72.
55. WILKEN N, SCOVELL JM, RAMASAMY R. RE: EFFECT OF BIPOLAR ANDROGEN THERAPY FOR ASYMPTOMATIC MEN WITH CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: RESULTS FROM A PILOT CLINICAL STUDY. EUR UROL. 2015 SEPT; 68(3): 538-9.
56. PERLMUTTER M, LEPOR H. ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY IN THE TREATMENT OF ADVANCED PROSTATE CANCER. REVIEWS IN UROLOGY 2007. VOL 9. SUP 1. S1-S8.
57. ABRAHAMSSON PA. POTENTIAL BENEFITS OF INTERMITTENT ANDROGEN SUPPRESSION THERAPY IN THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER: A SYSTEMATIC REVIEW OF THE LITERATURE. EUR UROL. 2010 JAN;57(1):49-59.
58. TUNN UW, CANEPA G, KOCHANOWSKY A, ET AL. TESTOSTERONE RECOVERY IN THE OFF-TREATMENT TIM E IN PROSTATE CANCER PATIENTS UNDERGOING INTERMITTENT ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY. PROSTATE CANCER AND PROSTATIC DISEASES 2012; 15(3):296-302.
59. OEFELEIN MG. TIME TO NORMALIZATION OF SERUM TESTOSTERONE AFTER 3-MONTH LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE AGONIST ADMINISTERED IN THE NEOADJUVANT SETTING: IMPLICATIONS FOR DOSING SCHEDULE AND NEOADJUNVANT STUDY CONSIDERATION. J UROL. 1998 NOV;160(5):1685-8.
60. BONG GW, CLARKE HS JR, HANCOCK WC, ET AL. SERUM TESTOSTERONE RECOVERY AFTER CESSATION OF LONG-TERM LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE AGONIST IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER. UROLOGY. 2008 JUN; 71 (6):1177-80.
61. GULLEY JL, FIGG WD, STEINBERG SM, ET AL. A PROSPECTIVE ANALYSIS OF THE TIME TO NORMALIZATION OF SERUM ANDROGENS FOLLOWING 6 MONTHS OF ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY IN PATIENTS ON A RANDOMIZED PHASE III CLINICAL TRIAL USING LIMITED HORMONAL THERAPY. J UROL. 2005 MAY;173(5):1567-71. ERRATUM IN: J UROL. 2005 AUG;174(2):796.
62. RODRÍGUEZ-RUBIO CORTADELLAS FI, JÍMENEZ ROMERO ME, GONZÁLEZ MORENO D, ET AL. HIPOGONADISMO PROLONGADO TRAS LA SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO HORMONAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE PRÓSTATA. ACTAS UROL ESP. 2009 JUL-AUG; 33(7):747-54.
63. FICHA TÉCNICA DEL PRODUCTO "ACCESS TESTOSTERONE". FECHA DE CONSULTA 9 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTPS://WWW.BECKMANCOULTER.COM/WSRPORTAL/BIBLIOGRAPHY?DOCNAME=DS12798A%20ACCESS%20TESTOSTERONE%20WW%20DATA%20SHEET.PDF 64. DOHLE GR, ARVER S, BETTOCCHI C, ET AL. GUIDELINES ON MALE HYPOGONADISM. EN: EUROPEAN ASSOCIATION OF UROLOGY GUIDELINES 2015. TEXT UPDATE MARCH 2015. FECHA DE CONSULTA: 6 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://UROWEB.ORG/WP-CONTENT/UPLOADS/EAU-GUIDELINES-MALE-HYPOGONADISM-2015.PDF 65. BORQUE Á, ESTEBAN LM, SANZ G, ET AL. UTILIDAD DE LOS NOMOGRAMAS CLÍNICOS Y MODELOS PREDICTIVOS DEL CÁNCER DE PRÓSTATA. FACTORES CLÍNICOS DE PREDICCIÓN DE AGRESIVIDAD TUMORAL. ARCH ESP UROL 2015; 68(3):267-81.
66. PEDRAZA R, AND KWART AM: HORMONAL THERAPY FOR PATIENTS WITH ADVANCED ADENOCARCINOMA OF THE PROSTATE: IS THERE A ROLE FOR DISCONTINUING TREATMENT AFTER PROLONGED ANDROGEN SUPPRESSION? UROLOGY 2003; 61: 770-3.
67. DICCIONARIO DE LA REAL ACADEMIA DE LA LENGUA. FECHA DE CONSULTA: 26 DE OCTUBRE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://DLE.RAE.ES/?W=NOMOGRAMA&M=FORM&O=H 68. BORQUE FERNANDO Á, SANZ G, ESTEBAN LM, ET AL. VIGENCIA ACTUAL DE LOS NOMOGRAMAS EN LAS ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA. ARCH. ESP. UROL. 2006; 59(10):989-1000.
69. ESCRIBANO BENITO JJ. LA NOMOGRAFÍA: UNA CIENCIA OLVIDADA. NÚMEROS 2003; 54: 41-9.
70. BORQUE A, SANZ G, ALLEPUZ C, ET AL. THE USE OF NEURAL NETWORKS AND LOGISTIC REGRESSION ANALYSIS FOR PREDICTING PATHOLOGICAL STAGE IN MEN UNDERGOING RADICAL PROSTATECTOMY: A POPULATION BASED STUDY”. J UROL.2001; 166(5): 1672-8.
71. BORQUE Á, RUBIO-BRIONES J, ESTEBAN LM, ET AL. IMPLEMENTING THE USE OF NOMOGRAMS BY CHOOSING THRESHOLD POINTS IN PREDICTIVE MODELS: 2012 UPDATED PARTIN TABLES VS A EUROPEAN PREDICTIVE NOMOGRAM FOR ORGAN-CONFINED DISEASE IN PROSTATE CANCER. BJU INT. 2014 JUN; 113(6):878-86.
72. KOO KC. EFFECTS OF CHEMICAL CASTRATION ON SEX OFFENDERS IN RELATION TO THE KINETICS OF SERUM TESTOSTERONE RECOVERY: IMPLICATIONS FOR DOSING SCHEDULE. J SEX MED 2014 MAY; 11 (5):1316-24.
73. HALL MC, FRITZSCH RJ, SAGALOWSKY AI, ET AL. PROSPECTIVE DETERMINATION OF THE HORMONAL RESPONSE AFTER CESSATION OF LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE AGONIST TREATMENT IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER. UROLOGY 1999; 53(5):898-902.
74. PAYER AF, MEYER WJ III, WALKER PA: THE ULTRASTRUCTURAL RESPONSE TO HUMAN LEYDIG CELLS TO EXOGENOUS ESTROGENS. ANDROLOGIA 1979; 11:423-36.
75. TOMIC R, BERGMAN B, DAMBER JE: TESTICULAR ENDOCRINE FUNCTION AFTER WITHDRAWAL OF ESTROGEN TREATMENT IN PATIENTS WITH CARCINOMA OF THE PROSTATE. BR J UROL 1983; 55:42-7.
76. TOMIC R, DAMBER JE, BERGMAN B: ENDOCRINE EFFECTS OF ESTROGEN WITHDRAWAL IN LONG-TERM TREATED PATIENTS WITH PROSTATIC ADENOCARCINOMA. EUR UROL 1988; 14:6-8.
77. PAI HH, PICKLES T, KEYES M, ET AL. RANDOMIZED STUDY EVALUATING TESTOSTERONE RECOVERY USING SHORT-VERSUS LONG-ACTING LUTEINIZING HORMONE RELEASING HORMONE AGONISTS. CAN UROL ASSOC J 2011; 5(3): 173-9.
78. DAI B, QU Y-Y, KONG Y-Y, ET AL. KINETICS OF TESTOSTERONE RECOVERY IN CINICALLY LOCALIZED PROSTATE CANCER PATIENTS TREATED WITH RADICAL PROSTATECTOMY AND SUBSEQUENT SHORT-TERM ADJUVANT ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY. ASIAN JOURNAL OF ANDROLOGY 2013; 15:446-70.
79. GULLEY JL, ARAGON-CHING JB, STEINBERG SM, ET AL. KINETICS OF SERUM ANDROGEN NORMALIZATION AND FACTORS ASSOCIATED WITH TESTOSTERONE RESERVE AFTER LIMITED ANDROGEN-DEPRIVATION THERAPY IN NONMETASTATIC PROSTATE CANCER. J UROL 2008; 180(4):1432-7.
80. OEFELEIN MG. SERUM TESTOSTERONE-BASED LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE AGONIST REDOSING SCHEDULE FOR CHRONIC ANDROGEN ABLATION: A PHASE I ASSESSMENT. UROLOGY 1999, 54(4):694-9.
81. PICKLES T, AGRANOVICH A, BERTHELET E, ET AL. TESTOSTERONE RECOVERY FOLLOWING PROLONGED ADJUVANT ANDROGEN ABLATION FOR PROSTATE CARCINOMA. CANCER 2002; 94(2):362-7.
82. KAKU H, SAIKA T, TSUSHIMA T, ET AL. TIME COURSE OF SERUM TESTOSTERONE AND LUTEINIZING HORMONE LEVELS AFTER CESSATION OF LONG-TERM LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE AGONIST TREATMENT IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER. THE PROSTATE 2006; 66(4):439-44.
83. WILKE DR, PARKER C, ANDONOWSKI A, ET AL. TESTOSTERONE AND ERECTILE FUNCTION RECOVERY AFTER RADIOTHERAPY AND LONG-TERM ANDROGEN DEPRIVATION WITH LUTEINIZING HORMONE-RELEASING HORMONE AGONISTS. BJU INT 2006; 97(5):963-8.
84. D'AMICO AV, RENSHAW AA, LOFFREDO B, ET AL. DURATION OF TESTOSTERONE SUPRESSION AND THE RISK OF DEATH FROM PROSTATE CANCER IN MEN TREATED USING RADIATION AND 6 MONTHS OF HORMONE THERAPY. CANCER 2007; 110:1723-8.
85. YOON FH, GARDNER SL, DANJOUX C, ET AL. TESTOSTERONE RECOVERY AFTER PROLONGED ANDROGEN SUPPRESSION IN PATIENTS WITH PROSTATE CANCER. JUROL 2008; 180(4):1438-43.
86. SPRY NA, GALVÃO DA, DAVIES R, ET AL. LONG-TERM EFFECTS OF INTERMITTENT ANDROGEN SUPPRESSION ON TESTOSTERONE RECOVERY AND BONE MINERAL DENSITY: RESULTS OF A 33-MONTH OBSERVATIONAL STUDY. BJU INT 2009; 104(6):806-12.
87. YAMAGUCHI K, IZAKI H, TAKAHASHI M, ET AL. CHANGES IN LEVELS OF PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN AND TESTOSTERONE FOLLOWING DISCONTINUATION OF LONG-TERM HORMONE THERAPY FOR NON-METASTATIC PROSTATE CANCER. J MED INVEST 2014; 61:35-40.
88. NEJAT RJ, RASHID HH, BAGIELLA E, ET AL. A PROSPECTIVE ANALYSIS OF TIME TO NORMALIZATION OF SERUM TESTOSTERONE AFTER WITHDRAWAL OF ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY. J UROL 2000; 164:1891-4.
89. NABID A, CARRIER N, MARTIN AG, ET AL. TESTOSTERONE RECOVERY IN PATIENTS WITH HIGH RISK PROSTATE CANCER TREATED WITH 36 VS 18 MONTHS OF ANDROGEN BLOCKADE AND PELVIC IRRADIATION. IN AUA ANNUAL MEETING PROGRAM ABSTRACTS J UROL 2011; 185(4) SUPPLEMENT :E291.
90. NABID A, CARRIER N, MARTIN A, ET AL. QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH TESTOSTERONE RECOVERY AFTER LONG TERM ANDROGEN DEPRIVATION THERAPY FOR HIGH RISK PROSTATE CANCER. INT J RADIATION ONCOLOGY, BIOL. PHYS 2014; 90 (1) SUPP: S15-S16.
91. MARTIN NE, CHEN MH, NGUYEN PL, ET AL. BIOPSY GLEASON SCORE AND THE DURATION OF TESTOSTERONE SUPPRESSION AMONG MEN TREATED WITH EXTERNAL BEAM RADIOTION AND 6 MONTHS OF COMBINED ANDROGEN BLOCKADE. BJU INT 2012; 110:1252-6.
92. MONTGOMERY RB, MOSTAGHEL EA, VESSELLA R, ET AL. MAINTENANCE OF INTRATUMORAL ANDROGENS IN METASTATIC PROSTATE CANCER: A MECHANISM FOR CASTRATION-RESISTANT TUMOR GROWTH. CANCER RES 2008; 68(11): 4447-54.
93. D'AMICO AV, CHEN MH, RENSHAW AA, ET AL. INTERVAL TO TESTOSTERONE RECOVERY AFTER HORMONAL THERAPY FOR PROSTATE CANCER AND RISK OF DEATH. INT J RADIATION ONCOLOGY, BIOL. PHYS 2009; 75(1):10-15.
94. PETTERSSON B, VARENHORST E, PETAS A, ET AL. DURATION OF TESTOSTERONE SUPPRSSION AFTER A 9.45 IMPLANT OF THE GNRH-ANALOGUE BUSERELIN IN PATIENTS WITH LOCALISED CARCINOMA OF THE PROSTATE. A 12-MONTH FOLLOW-UP STUDY. EUR UROL 2006; 50:483-9.
95. DEARNALEY DP, NORMAN AR, SHAHIDI M. RE: TIME TO NORMALIZATION OF SERUM TESTOSTERONE AFTER 3-MONTH LUTEINIZING HORMONE-RELEASING AGONIST ADMINISTERED IN THE NEO-ADJUVANT SETTING: IMPLICATIONS FOR DOSING SCHEDULE AND NEOADJUVANT STUDY CONSIDERATION [LETTER COMMENT]. J UROL 1999; 162:170.
96. PATHAK AS, PACIFICAR JS, SHAPIRO CE, ET AL. DETERMINING DOSING INTERVALS FOR LUTEINIZING HORMONE RELEASING HORMONE AGONISTS BASED ON SERUM TESTOSTERONE LEVELS: A PROSPECTIVE STUDY. J UROL 2007; 177(6): 2132-5.
97. MCINTYRE M, BONG G, PEYTON C, ET AL. RECOVERY OF TESTOSTERONE AND PSA AFTER CESSATION OF LONG TERM LUTEINIZING HORMONE RELEASING HORMONE AGONIST (LHRH) THERAPY FOR PROSTATE CANCER: A PROSPECTIVE TRIAL. J UROL 2010; 183(4) SUPP: E334-5.
98. WEIGHT CJ, KLEIN EA, JONES JS. ANDROGEN DEPRIVATION FALLS AS ORCHIECTOMY RATES RISE AFTER CHANGES IN REIMBURSEMENT IN THE U.S. MEDICARE POPULATION. CANCER 2008; 112 (10): 2195-201.
99. TEJERO SÁNCHEZ A, HERNÁNDEZ MARTÍNEZ YE, ARANDA LOZANO J, ET AL. GASTO FARMACÉUTICO ANUAL DEL SERVICIO DE UROLOGÍA DE UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL: ¿CÓMO GESTIONARLO? PÓSTER PRESENTADO EN EL LXXIX CONGRESO NACIONAL DE UROLOGÍA. COSTA ADEJE (TENERIFE) 2014. FECHA DE CONSULTA: 8 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://WWW.AEU.ES/AEU_WEBS/LIBROSABSTRACTS/AEU2014/VERABSTRACT.ASPX?SESION=0&NUM=P-136 100. HERNÁNDEZ MARTÍNEZ YE, TEJERO SÁNCHEZ A, BLANCO CHAMORRO C, ET AL. IMPACTO DE LOS FÁRMACOS ONCOLÓGICOS EN EL GASTO ANUAL DEL SERVICIO DE UROLOGÍA DE UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL. PÓSTER PRESENTADO EN EL LXXIX CONGRESO NACIONAL DE UROLOGÍA. COSTA ADEJE (TENERIFE) 2014. FECHA DE CONSULTA: 8 DE OCTUBRE DE 2015. DISPONIBLE EN: HTTP://WWW.AEU.ES/AEU_WEBS/LIBROSABSTRACTS/AEU2014/VERABSTRACT.ASPX?SESION=0&NUM=P-137 101. ORDEN SSI/1225/2014, DE 10 DE JULIO, POR LA QUE SE PROCEDE A LA ACTUALIZACIÓN DEL SISTEMA DE PRECIOS DE REFERENCIA DE MEDICAMENTOS EN EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD. BOE 15 DE JULIO DE 2014. SEC. I PP 55630-47.
