Epoc & cáncer de pulmón: factores de riesgo en pacientes sin comorbilidad
- Autores: José Luis Recuero Díaz
- Directores de la Tesis: J. M. Marín Trigo (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2016
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Santiago Carrizo (presid.), R. Moreno Balsalobre (secret.), José Manuel Porcel Pérez (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina por la Universidad de Zaragoza
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
INTRODUCCIÓN El cáncer de pulmón (CP) se ha convertido en los últimos años en la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, detectándose más de 1,8 millones de nuevos casos en 2012, lo que supone un 13% de todos los cánceres. Es responsable del 20% de las muertes por cáncer.
A pesar de los avances en la estadificación y tratamiento del CP, las tasas de supervivencia son desalentadoras: la supervivencia global a 5 años es del 15%, siendo el estadio al diagnóstico el principal factor pronóstico en la supervivencia. Una de las principales explicaciones a dicha tasa de supervivencia es el diagnóstico tardío de dicha entidad, pues entre el 75-80% de los casos se encuentran en estadio avanzado al diagnóstico, ya sea a nivel regional o a distancia.
En relación a la etiología del CP, se ha postulado que dicho proceso se debe a la interrelación entre la exposición a agentes etiológicos y una susceptibilidad individual del huésped a dichos agentes.
Uno de los principales agentes etiológicos implicados en el desarrollo de CP es el tabaco. Una historia de tabaquismo acumulado se relaciona con un mayor riesgo de carcinoma de pulmón y EPOC.
Se ha visto que la EPOC, así como otras patologías pulmonares previas, asocian un mayor riesgo de desarrollo de CP. La incidencia anual de CP es de cuatro a cinco veces más frecuente entre individuos con EPOC frente a la población general. Así mismo, la supervivencia a 3 años en pacientes afectos de ésta es peor frente a la población normal: 15% frente a un 26%. Por otra parte, se ha visto que la densidad de incidencia de CP disminuye conforme aumenta el grado GOLD de la EPOC de modo que ésta es de 19,9/1.000 para el estadio GOLD 1, mientras que en los GOLD 4 es de 9,2/1.000.
El CP y la EPOC son causadas por el tabaquismo en pacientes genéticamente susceptibles. Se han planteado distintos mecanismos que vinculen la EPOC y el CP. Así, la inflamación crónica de la vía aérea asociada a la EPOC y el tabaquismo han sido durante mucho tiempo establecidas como las responsables de unos efectos locales y sistémicos que podrían estar implicados en el desarrollo de CP.
Sobre este escenario nos ubicamos para desarrollar nuestro trabajo que busca la relación entre los pacientes afectos de EPOC y CP, de cara a dilucidar qué relación existe entre ambas enfermedades.
HIPÓTESIS Los pacientes fumadores con EPOC, en concreto los pacientes con enfisema, presentan unas particularidades en el desarrollo de CP características. Hipotetizamos que los fumadores con EPOC y fenotipo enfisematoso, desarrollan neoplasias pulmonares primitivas malignas con características biológicas y clínicas diferenciadas respecto al fenotipo EPOC “no enfisematoso”.
OBJETIVOS PRINCIPAL: Establecer la incidencia de CP en fumadores con EPOC sin comorbilidad basal en relación con su fenotipo (enfisematoso vs no enfisematoso) y los factores de riesgo implicados en su desarrollo.
SECUNDARIOS • Determinar diferencias en la presentación clínica, radiológica y funcional del cáncer de pulmón según el paciente padeciera EPOC con fenotipo enfisematoso o no.
• Determinar diferencias en el estadio clínico al diagnóstico de los pacientes con cáncer de pulmón según el fenotipo de EPOC (enfisematoso o no).
• Evidenciar diferencias en la histología de los pacientes con cáncer de pulmón según el fenotipo de EPOC (enfisematoso o no).
• Determinar diferencias clínicas, en la histología, estadio y aplicación de tratamiento quirúrgico según la localización del tumor (periférico o central).
MATERIAL Y MÉTODO Los sujetos incluidos en este estudio forman parte de la cohorte BODE incluidos entre enero de 1996 y diciembre de 2008.
Los criterios de inclusión fueron: clínica respiratoria compatible con EPOC, Historia de tabaquismo ≥ 20 paquetes/año y FEV1/FVC < 0,70 post-broncodilatación.
Los criterios de exclusión fueron: enfermedad respiratoria aguda o crónica concomitante; consumo de alcohol medio de > 50 gr/día; enfermedad concomitante sistémica, metabólica, cardiovascular, renal, digestiva, neuromuscular o mental; enfermedad neoplásica maligna previa; hipertensión arterial o TA > 160/95 mmHg; enfermedad inflamatoria crónica; infección activa o reciente (< 3 meses); dislipemia o toma de estatinas; cirugía torácica previa; incapacidad para realizar cuestionarios o maniobras de prueba de función pulmonar (PFP); exacerbación de EPOC en las 4 semanas anteriores a la realización de PFP; fármacos cardioactivos (incluyendo antiHTA), antiinflamatorios, antiagregantes, anticoagulantes; y pacientes que desarrollaron cáncer de pulmón <3 meses después de su inclusión en la cohorte.
A todos los pacientes a los que se les realizó una PFP se les registró la siguiente información antes de realizarle dicha prueba: antecedentes médicos personales, medicación concomitante, síntomas respiratorios, historia de tabaquismo y otras exposiciones ambientales de interés.
Las PFP realizadas fueron: espirometría, pletismografía, difusión pulmonar y determinación de la saturación de oxígeno.
Las variables estudiadas fueron: • Variables fecha: fecha de reclutamiento en el estudio de cohorte, fecha de diagnóstico de cáncer de pulmón (en su caso), fecha de fallecimiento (en su caso) y fecha de última visita o contacto de seguimiento.
• Variables identitarias y antropométricas: edad, sexo, talla, peso e IMC.
• Historia de tabaquismo: índice paquetes/año (IPA).
• Variables de función pulmonar: FEV1 en litros y en porcentaje post-broncodilatación (post-BD); FVC en litros y en porcentaje post-BD; Índice de Tiffeneau post-BD (FEV1/FVC POST); Capacidad de difusión en porcentaje del valor previsto y en relación con el volumen alveolar obtenido en la maniobra de la prueba; capacidad pulmonar total en porcentaje del valor previsto; Capacidad residual funcional en porcentaje del valor previsto; Volumen residual en porcentaje del valor previsto; relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total; relación entre la capacidad inspiratoria y la capacidad pulmonar total; y saturación de oxígeno.
• Variables específicas a estudio: bronquitis crónica; fumador activo; difusión baja (DLCO<80%); disnea; y estadio GOLD de la EPOC.
A lo largo de 2011 y 2012, se revisó nuevamente el estado vital de toda la cohorte y sus eventos de salud desde la fecha de reclutamiento. Las variables incorporadas a la base de datos general incluyen: estado vital y enfermedades desarrolladas de forma incidental. El desarrollo de cáncer de pulmón y sus características fue objeto de un estudio exhaustivo que incluye: estadio TNM del cáncer de pulmón, histología, tratamiento quirúrgico aplicado y situación clínica al final del seguimiento.
El tiempo de seguimiento en relación con la aparición de cáncer de pulmón fue calculado desde la fecha de inclusión del paciente en el estudio hasta la fecha del diagnóstico del carcinoma de pulmón. . Adicionalmente se calculó un tiempo de seguimiento desde el diagnóstico de cáncer de pulmón (en su caso) hasta la finalización del seguimiento, pudiendo venir determinado éste por la fecha del fallecimiento del paciente, fecha de pérdida en el seguimiento o fecha del último estado conocido (final del estudio).
ESTADISTICA Las características basales de los pacientes en el momento del reclutamiento se incorporaron en una hoja de cálculo. Los procedimientos de análisis estadístico y generación de gráficos han sido realizados con el sistema SPSS® versión 29.
Las características demográficas del conjunto de la cohorte se expresaron como media y desviación típica (media ± DE) o como mediana y rango intercuartil en caso de que la variable tuviera una distribución no-normal. La relación entre variables se examinó aplicando la prueba de correlación bi-variada de Spearman.
Las diferencias entre los pacientes que desarrollaron CP y los que se mantuvieron libres de CP al final del seguimiento (tiempo censurado) se estudiaron mediante: - Prueba de t para variables independientes cuantitativas de distribución normal.
- Prueba de Mann-Whitney para variables independientes cuantitativas de distribución no homogénea.
-Prueba de Chi o de Fisher para variables categóricas de distribución paramétrica o no paramétrica respectivamente.
Las tasas de incidencia de CP se determinaron en términos de “riesgo de CP”, según 2 cálculos complementarios: riesgo anual y riesgo relativo.
El valor de las características demográficas, clínicas y funcionales basales de los pacientes para predecir CP y, específicamente, las diferencias entre fenotipo enfisema y no-enfisema se evaluó mediante análisis de regresión logística de Cox.
Las variables con valor predictivo entraron en un modelo multivariante y se mantuvo su presencia cuando la significación de p < 0.5. Todos los modelos predictivos incluyeron edad, sexo, consumo de tabaco e índice de masa corporal. La capacidad de predicción de CP entre variables o modelos de agrupación de variables obtenidos en el análisis multivariante, se realizó calculando el estadístico C.
RESULTADOS El número final de individuos analizados fue de 1.284 pacientes . La edad media de la cohorte fue de 63,4 ± 9,4 años y estaba constituida por 1.197 varones (93,2%) y 87 mujeres (6,8%). El valor medio del IMC fue de 27,4 ± 4,8. En cuanto al hábito tabáquico, eran fumadores activos 452 pacientes (35,2%), mientras que 807 (62,8%) no lo eran, siendo el IPA medio de 52,6 ± 25,6.
724 pacientes (56,4%) no presentaban bronquitis crónica en el momento del estudio funcional, mientras que 560 (43,6%) eran bronquíticos crónicos.
Agrupando a los pacientes según tuvieran una difusión baja (<80%) o normal (≥80%), ésta fue baja en 830 pacientes (64,6%) y normal en 453 (35,3%). En cuanto al estadio GOLD, la mayoría de los pacientes se encontraban en estadio GOLD 2 (641 pacientes; 50%).
INCIDENCIA Y CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES QUE DESARROLLARON CP Tras un seguimiento medio de 66 meses desde la realización de la PFP, 133 pacientes (10,4%) desarrollaron un CP, mientras que 1.151 pacientes (89,6%) no lo hicieron.
El grupo de pacientes que desarrollaron un cáncer de pulmón presentó un IMC menor. Así mismo, en el grupo de pacientes que desarrollaron CP se observaron más estadios GOLD 1 que en el que no lo desarrollaron (33,8% frente 19%). Conforme se avanza en dicho estadio, el número de pacientes disminuye en el primer grupo aumentando en el segundo Se observaron diferencias entre ambos grupos en cuanto al FEV1 post-BD en % (P=0,006), el FEV1/FVC (P=0,001) y la DLCO (P=0,027), KCO (P=0,039).
En relación al fenotipo enfisematoso, los pacientes que desarrollaron un CP presentaron con mayor frecuencia dicho fenotipo. Así, en el primer grupo, 105 pacientes (78,9%) presentaron una difusión baja (<80%), mientras que en el segundo grupo, 395 pacientes (34,3%) presentaban dicha característica (p=0,000) FENOTIPO EPOC Y CARACTERISTICAS CLÍNICAS E INCIDENCIA DE CP Se realizó el análisis de los pacientes según presentaran el fenotipo enfisematoso (n=830, 64,6%) o no enfisematoso (n=453, 35,4%).
Se observaron diferencias en relación al sexo (p=0,001), IMC p=0,000 e IPA p=0,000. En el grupo de enfisematosos se observó un menor número de pacientes con BC frente al segundo grupo (p=0,002). Así mismo, presentaron estadio de gravedad GOLD mayor (p<0,05).
Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos al compararlo por las pruebas funcionales: presentaron menor FEV1 post-BD en % (p=0,000), FVC post-BD en % (p=0,000), FEV1/FVC (p=0,000), DLCO (p=0,000), KCO (p=0,000) y saturación basal de oxígeno (p=0,000). Así mismo, presentaron mayor TLC en % (p=0,002), FRC en % (p=0,000), RV en % (p=0,000) y mayor relación RV/TLC (p=0,000).
En relación al desarrollo de cáncer de pulmón, los pacientes del grupo con fenotipo enfisematoso presentaron una incidencia mayor, siendo ésta del 12,6% frente al 6,2% del grupo de los no enfisematosos (p=0,000).
ANÁLISIS DE LOS PACIENTES CON CP SEGÚN FENOTIPO Se analizaron los pacientes que desarrollaron un CP según su fenotipo. Se observaron diferencias en relación a IMC (p=0,01) y la localización tumoral (p=0,0028). No se observaron diferencias significativas en relación a la histología, el estadio tumoral y la resecabilidad.
ANÁLISIS DE LOS PACIENTES CON CP SEGÚN LA LOCALIZACION TUMORAL Se analizó al grupo de pacientes que desarrollaron un CP según la localización en la presentación del tumor fuera periférica (n= 48, 36,1%) o central (n= 73; 54,9%).
En relación al estadio GOLD, se observaron diferencias significativas entre ambos grupos (p=0,016).
En cuanto a la distribución histológica, se observaron más pacientes con adenocarcinoma en el grupo de tumores periféricos, mientras que en el grupo de pacientes con tumor de localización central, se observaron mas carcinoma escamoso y carcinoma microcítico (p=0,002).
Al analizar el estadio al diagnóstico, se observaron más tumores en estadios iniciales (0-I) en el grupo de localización tumoral periférica que en grupo de centrales donde se presentaron tumores en estadios más avanzados (III-IV) (p=0,000).
Por último, en relación a la resecabiliad quirúrgica también se mostró significativa entre ambos grupos. Así, en el grupo de pacientes con tumores periféricos, la posibilidad de un tratamiento quirúrgico fue mayor (45,8%) que en el grupo de pacientes con tumores centrales (20,5%) (p=0,005).
TASAS DE INCIDENCIA Y RIESGO DE CP La tasa cruda de incidencia de CP para el conjunto de la cohorte fue de 0,15 casos por 100 pacientes con EPOC y por año de seguimiento.
Se analizaron las características cínicas y funcionales de los pacientes con EPOC en el momento del reclutamiento para estudiar el riesgo relativo de padecer CP. Las variables fumador activo (p=0,04), difusión baja (p=0,0003) y estadio GOLD I-II (0,001) fueron las que se mostraron estadísticamente significativas.
Aquellos pacientes con DLCO menor de 80% presentan un mayor riesgo de desarrollar un CP que los que presentan una DLCO mayor de 80% (Log-rank p<0,0001). Así mismo, los pacientes en estadios más iniciales de EPOC presentan un mayor riesgo de CP y éste disminuye conforme aumenta la severidad de la EPOC (Log-rank p<0,0001).
Al agrupar los pacientes en función de la DLCO y el FEV1 post-broncodilatación, observamos que la mayor incidencia de CP se concentra en los individuos con FEV1 mayor de 80% y DLCO menor de 80% siendo de un 26,5%. Las menores tasas de CP se registran en los pacientes con FEV1 menor de 30 donde ésta es del 4,6%, siendo del 0% en aquellos individuos con FEV1 <30% y DLCO >80% de su valor previsto.
Las variables categóricas asociadas a exceso de riesgo de desarrollar CP se incluyeron con las variables continuas que demostraron diferencias en el estudio simple de incidencia para construir modelos predictivos de incidencia de CP mediante regresión de Cox. En los modelos se forzó la presencia de las variables edad y sexo en el momento del reclutamiento.
Este modelo mostró un buen valor predictivo, con un área bajo la curva de 0.722 (p< 0,0001). En este modelo, un paciente con EPOC en el momento de su reclutamiento en la cohorte con una DLCO predicha < 80%, presentará un riesgo de CP en los siguientes 10 años de un 15%, mientras que un paciente de la misma edad, sexo y hábito tabáquico, tendrá un riesgo del 7% si su difusión es normal.
CONCLUSIONES • Los pacientes EPOC con fenotipo enfisematoso, definido a partir de una DLCO<80%, tiene un riesgo mayor de desarrollar un CP que aquellos individuos con DLCO normal.
• Pacientes con EPOC en estadios iniciales presentan un mayor riesgo de desarrollar un CP que aquellos en estadios más avanzados. Esto es, el riesgo de desarrollar un CP disminuye conforme avanza la EPOC.
• Un IMC bajo o normal (<25 kg/m2) se asocia a un mayor riesgo de desarrollar un CP lo que difiere de otros tumores donde la obesidad es un factor de riesgo.
• Los pacientes EPOC con fenotipo enfisematoso que desarrollan un CP, se caracterizan por presentar un IMC menor y lesiones más periféricas comparado con los pacientes EPOC no enfisematosos.
• Aquellos individuos con tumores con presentación periférica suelen encontrarse en estadios GOLD más avanzado, estadios de CP más iniciales y presentan histología de adenocarcinoma con más frecuencia. Así mismo, suelen poder someterse a un tratamiento quirúrgico con más frecuencia que los pacientes con tumores centrales.
• Describimos como aplicación práctica, un modelo de riesgo de CP en pacientes con EPOC que incluye la determinación del FEV1, la DLCO y el IMC. Este modelo muestra una buena capacidad predictiva y debería validarse en otras cohortes longitudinales de EPOC.
INTRODUCCIÓN El cáncer de pulmón (CP) se ha convertido en los últimos años en la principal causa de muerte por cáncer en el mundo, detectándose más de 1,8 millones de nuevos casos en 2012, lo que supone un 13% de todos los cánceres. Es responsable del 20% de las muertes por cáncer.
A pesar de los avances en la estadificación y tratamiento del CP, las tasas de supervivencia son desalentadoras: la supervivencia global a 5 años es del 15%, siendo el estadio al diagnóstico el principal factor pronóstico en la supervivencia. Una de las principales explicaciones a dicha tasa de supervivencia es el diagnóstico tardío de dicha entidad, pues entre el 75-80% de los casos se encuentran en estadio avanzado al diagnóstico, ya sea a nivel regional o a distancia.
En relación a la etiología del CP, se ha postulado que dicho proceso se debe a la interrelación entre la exposición a agentes etiológicos y una susceptibilidad individual del huésped a dichos agentes.
Uno de los principales agentes etiológicos implicados en el desarrollo de CP es el tabaco. Una historia de tabaquismo acumulado se relaciona con un mayor riesgo de carcinoma de pulmón y EPOC.
Se ha visto que la EPOC, así como otras patologías pulmonares previas, asocian un mayor riesgo de desarrollo de CP. La incidencia anual de CP es de cuatro a cinco veces más frecuente entre individuos con EPOC frente a la población general. Así mismo, la supervivencia a 3 años en pacientes afectos de ésta es peor frente a la población normal: 15% frente a un 26%. Por otra parte, se ha visto que la densidad de incidencia de CP disminuye conforme aumenta el grado GOLD de la EPOC de modo que ésta es de 19,9/1.000 para el estadio GOLD 1, mientras que en los GOLD 4 es de 9,2/1.000.
El CP y la EPOC son causadas por el tabaquismo en pacientes genéticamente susceptibles. Se han planteado distintos mecanismos que vinculen la EPOC y el CP. Así, la inflamación crónica de la vía aérea asociada a la EPOC y el tabaquismo han sido durante mucho tiempo establecidas como las responsables de unos efectos locales y sistémicos que podrían estar implicados en el desarrollo de CP.
Sobre este escenario nos ubicamos para desarrollar nuestro trabajo que busca la relación entre los pacientes afectos de EPOC y CP, de cara a dilucidar qué relación existe entre ambas enfermedades.
HIPÓTESIS Los pacientes fumadores con EPOC, en concreto los pacientes con enfisema, presentan unas particularidades en el desarrollo de CP características. Hipotetizamos que los fumadores con EPOC y fenotipo enfisematoso, desarrollan neoplasias pulmonares primitivas malignas con características biológicas y clínicas diferenciadas respecto al fenotipo EPOC “no enfisematoso”.
OBJETIVOS PRINCIPAL: Establecer la incidencia de CP en fumadores con EPOC sin comorbilidad basal en relación con su fenotipo (enfisematoso vs no enfisematoso) y los factores de riesgo implicados en su desarrollo.
SECUNDARIOS • Determinar diferencias en la presentación clínica, radiológica y funcional del cáncer de pulmón según el paciente padeciera EPOC con fenotipo enfisematoso o no.
• Determinar diferencias en el estadio clínico al diagnóstico de los pacientes con cáncer de pulmón según el fenotipo de EPOC (enfisematoso o no).
• Evidenciar diferencias en la histología de los pacientes con cáncer de pulmón según el fenotipo de EPOC (enfisematoso o no).
• Determinar diferencias clínicas, en la histología, estadio y aplicación de tratamiento quirúrgico según la localización del tumor (periférico o central).
MATERIAL Y MÉTODO Los sujetos incluidos en este estudio forman parte de la cohorte BODE incluidos entre enero de 1996 y diciembre de 2008.
Los criterios de inclusión fueron: clínica respiratoria compatible con EPOC, Historia de tabaquismo ≥ 20 paquetes/año y FEV1/FVC < 0,70 post-broncodilatación.
Los criterios de exclusión fueron: enfermedad respiratoria aguda o crónica concomitante; consumo de alcohol medio de > 50 gr/día; enfermedad concomitante sistémica, metabólica, cardiovascular, renal, digestiva, neuromuscular o mental; enfermedad neoplásica maligna previa; hipertensión arterial o TA > 160/95 mmHg; enfermedad inflamatoria crónica; infección activa o reciente (< 3 meses); dislipemia o toma de estatinas; cirugía torácica previa; incapacidad para realizar cuestionarios o maniobras de prueba de función pulmonar (PFP); exacerbación de EPOC en las 4 semanas anteriores a la realización de PFP; fármacos cardioactivos (incluyendo antiHTA), antiinflamatorios, antiagregantes, anticoagulantes; y pacientes que desarrollaron cáncer de pulmón <3 meses después de su inclusión en la cohorte.
A todos los pacientes a los que se les realizó una PFP se les registró la siguiente información antes de realizarle dicha prueba: antecedentes médicos personales, medicación concomitante, síntomas respiratorios, historia de tabaquismo y otras exposiciones ambientales de interés.
Las PFP realizadas fueron: espirometría, pletismografía, difusión pulmonar y determinación de la saturación de oxígeno.
Las variables estudiadas fueron: • Variables fecha: fecha de reclutamiento en el estudio de cohorte, fecha de diagnóstico de cáncer de pulmón (en su caso), fecha de fallecimiento (en su caso) y fecha de última visita o contacto de seguimiento.
• Variables identitarias y antropométricas: edad, sexo, talla, peso e IMC.
• Historia de tabaquismo: índice paquetes/año (IPA).
• Variables de función pulmonar: FEV1 en litros y en porcentaje post-broncodilatación (post-BD); FVC en litros y en porcentaje post-BD; Índice de Tiffeneau post-BD (FEV1/FVC POST); Capacidad de difusión en porcentaje del valor previsto y en relación con el volumen alveolar obtenido en la maniobra de la prueba; capacidad pulmonar total en porcentaje del valor previsto; Capacidad residual funcional en porcentaje del valor previsto; Volumen residual en porcentaje del valor previsto; relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total; relación entre la capacidad inspiratoria y la capacidad pulmonar total; y saturación de oxígeno.
• Variables específicas a estudio: bronquitis crónica; fumador activo; difusión baja (DLCO<80%); disnea; y estadio GOLD de la EPOC.
A lo largo de 2011 y 2012, se revisó nuevamente el estado vital de toda la cohorte y sus eventos de salud desde la fecha de reclutamiento. Las variables incorporadas a la base de datos general incluyen: estado vital y enfermedades desarrolladas de forma incidental. El desarrollo de cáncer de pulmón y sus características fue objeto de un estudio exhaustivo que incluye: estadio TNM del cáncer de pulmón, histología, tratamiento quirúrgico aplicado y situación clínica al final del seguimiento.
El tiempo de seguimiento en relación con la aparición de cáncer de pulmón fue calculado desde la fecha de inclusión del paciente en el estudio hasta la fecha del diagnóstico del carcinoma de pulmón. . Adicionalmente se calculó un tiempo de seguimiento desde el diagnóstico de cáncer de pulmón (en su caso) hasta la finalización del seguimiento, pudiendo venir determinado éste por la fecha del fallecimiento del paciente, fecha de pérdida en el seguimiento o fecha del último estado conocido (final del estudio).
ESTADISTICA Las características basales de los pacientes en el momento del reclutamiento se incorporaron en una hoja de cálculo. Los procedimientos de análisis estadístico y generación de gráficos han sido realizados con el sistema SPSS® versión 29.
Las características demográficas del conjunto de la cohorte se expresaron como media y desviación típica (media ± DE) o como mediana y rango intercuartil en caso de que la variable tuviera una distribución no-normal. La relación entre variables se examinó aplicando la prueba de correlación bi-variada de Spearman.
Las diferencias entre los pacientes que desarrollaron CP y los que se mantuvieron libres de CP al final del seguimiento (tiempo censurado) se estudiaron mediante: - Prueba de t para variables independientes cuantitativas de distribución normal.
- Prueba de Mann-Whitney para variables independientes cuantitativas de distribución no homogénea.
-Prueba de Chi o de Fisher para variables categóricas de distribución paramétrica o no paramétrica respectivamente.
Las tasas de incidencia de CP se determinaron en términos de “riesgo de CP”, según 2 cálculos complementarios: riesgo anual y riesgo relativo.
El valor de las características demográficas, clínicas y funcionales basales de los pacientes para predecir CP y, específicamente, las diferencias entre fenotipo enfisema y no-enfisema se evaluó mediante análisis de regresión logística de Cox.
Las variables con valor predictivo entraron en un modelo multivariante y se mantuvo su presencia cuando la significación de p < 0.5. Todos los modelos predictivos incluyeron edad, sexo, consumo de tabaco e índice de masa corporal. La capacidad de predicción de CP entre variables o modelos de agrupación de variables obtenidos en el análisis multivariante, se realizó calculando el estadístico C.
RESULTADOS El número final de individuos analizados fue de 1.284 pacientes . La edad media de la cohorte fue de 63,4 ± 9,4 años y estaba constituida por 1.197 varones (93,2%) y 87 mujeres (6,8%). El valor medio del IMC fue de 27,4 ± 4,8. En cuanto al hábito tabáquico, eran fumadores activos 452 pacientes (35,2%), mientras que 807 (62,8%) no lo eran, siendo el IPA medio de 52,6 ± 25,6.
724 pacientes (56,4%) no presentaban bronquitis crónica en el momento del estudio funcional, mientras que 560 (43,6%) eran bronquíticos crónicos.
Agrupando a los pacientes según tuvieran una difusión baja (<80%) o normal (≥80%), ésta fue baja en 830 pacientes (64,6%) y normal en 453 (35,3%). En cuanto al estadio GOLD, la mayoría de los pacientes se encontraban en estadio GOLD 2 (641 pacientes; 50%).
INCIDENCIA Y CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES QUE DESARROLLARON CP Tras un seguimiento medio de 66 meses desde la realización de la PFP, 133 pacientes (10,4%) desarrollaron un CP, mientras que 1.151 pacientes (89,6%) no lo hicieron.
El grupo de pacientes que desarrollaron un cáncer de pulmón presentó un IMC menor. Así mismo, en el grupo de pacientes que desarrollaron CP se observaron más estadios GOLD 1 que en el que no lo desarrollaron (33,8% frente 19%). Conforme se avanza en dicho estadio, el número de pacientes disminuye en el primer grupo aumentando en el segundo Se observaron diferencias entre ambos grupos en cuanto al FEV1 post-BD en % (P=0,006), el FEV1/FVC (P=0,001) y la DLCO (P=0,027), KCO (P=0,039).
En relación al fenotipo enfisematoso, los pacientes que desarrollaron un CP presentaron con mayor frecuencia dicho fenotipo. Así, en el primer grupo, 105 pacientes (78,9%) presentaron una difusión baja (<80%), mientras que en el segundo grupo, 395 pacientes (34,3%) presentaban dicha característica (p=0,000) FENOTIPO EPOC Y CARACTERISTICAS CLÍNICAS E INCIDENCIA DE CP Se realizó el análisis de los pacientes según presentaran el fenotipo enfisematoso (n=830, 64,6%) o no enfisematoso (n=453, 35,4%).
Se observaron diferencias en relación al sexo (p=0,001), IMC p=0,000 e IPA p=0,000. En el grupo de enfisematosos se observó un menor número de pacientes con BC frente al segundo grupo (p=0,002). Así mismo, presentaron estadio de gravedad GOLD mayor (p<0,05).
Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos al compararlo por las pruebas funcionales: presentaron menor FEV1 post-BD en % (p=0,000), FVC post-BD en % (p=0,000), FEV1/FVC (p=0,000), DLCO (p=0,000), KCO (p=0,000) y saturación basal de oxígeno (p=0,000). Así mismo, presentaron mayor TLC en % (p=0,002), FRC en % (p=0,000), RV en % (p=0,000) y mayor relación RV/TLC (p=0,000).
En relación al desarrollo de cáncer de pulmón, los pacientes del grupo con fenotipo enfisematoso presentaron una incidencia mayor, siendo ésta del 12,6% frente al 6,2% del grupo de los no enfisematosos (p=0,000).
ANÁLISIS DE LOS PACIENTES CON CP SEGÚN FENOTIPO Se analizaron los pacientes que desarrollaron un CP según su fenotipo. Se observaron diferencias en relación a IMC (p=0,01) y la localización tumoral (p=0,0028). No se observaron diferencias significativas en relación a la histología, el estadio tumoral y la resecabilidad.
ANÁLISIS DE LOS PACIENTES CON CP SEGÚN LA LOCALIZACION TUMORAL Se analizó al grupo de pacientes que desarrollaron un CP según la localización en la presentación del tumor fuera periférica (n= 48, 36,1%) o central (n= 73; 54,9%).
En relación al estadio GOLD, se observaron diferencias significativas entre ambos grupos (p=0,016).
En cuanto a la distribución histológica, se observaron más pacientes con adenocarcinoma en el grupo de tumores periféricos, mientras que en el grupo de pacientes con tumor de localización central, se observaron mas carcinoma escamoso y carcinoma microcítico (p=0,002).
Al analizar el estadio al diagnóstico, se observaron más tumores en estadios iniciales (0-I) en el grupo de localización tumoral periférica que en grupo de centrales donde se presentaron tumores en estadios más avanzados (III-IV) (p=0,000).
Por último, en relación a la resecabiliad quirúrgica también se mostró significativa entre ambos grupos. Así, en el grupo de pacientes con tumores periféricos, la posibilidad de un tratamiento quirúrgico fue mayor (45,8%) que en el grupo de pacientes con tumores centrales (20,5%) (p=0,005).
TASAS DE INCIDENCIA Y RIESGO DE CP La tasa cruda de incidencia de CP para el conjunto de la cohorte fue de 0,15 casos por 100 pacientes con EPOC y por año de seguimiento.
Se analizaron las características cínicas y funcionales de los pacientes con EPOC en el momento del reclutamiento para estudiar el riesgo relativo de padecer CP. Las variables fumador activo (p=0,04), difusión baja (p=0,0003) y estadio GOLD I-II (0,001) fueron las que se mostraron estadísticamente significativas.
Aquellos pacientes con DLCO menor de 80% presentan un mayor riesgo de desarrollar un CP que los que presentan una DLCO mayor de 80% (Log-rank p<0,0001). Así mismo, los pacientes en estadios más iniciales de EPOC presentan un mayor riesgo de CP y éste disminuye conforme aumenta la severidad de la EPOC (Log-rank p<0,0001).
Al agrupar los pacientes en función de la DLCO y el FEV1 post-broncodilatación, observamos que la mayor incidencia de CP se concentra en los individuos con FEV1 mayor de 80% y DLCO menor de 80% siendo de un 26,5%. Las menores tasas de CP se registran en los pacientes con FEV1 menor de 30 donde ésta es del 4,6%, siendo del 0% en aquellos individuos con FEV1 <30% y DLCO >80% de su valor previsto.
Las variables categóricas asociadas a exceso de riesgo de desarrollar CP se incluyeron con las variables continuas que demostraron diferencias en el estudio simple de incidencia para construir modelos predictivos de incidencia de CP mediante regresión de Cox. En los modelos se forzó la presencia de las variables edad y sexo en el momento del reclutamiento.
Este modelo mostró un buen valor predictivo, con un área bajo la curva de 0.722 (p< 0,0001). En este modelo, un paciente con EPOC en el momento de su reclutamiento en la cohorte con una DLCO predicha < 80%, presentará un riesgo de CP en los siguientes 10 años de un 15%, mientras que un paciente de la misma edad, sexo y hábito tabáquico, tendrá un riesgo del 7% si su difusión es normal.
CONCLUSIONES • Los pacientes EPOC con fenotipo enfisematoso, definido a partir de una DLCO<80%, tiene un riesgo mayor de desarrollar un CP que aquellos individuos con DLCO normal.
• Pacientes con EPOC en estadios iniciales presentan un mayor riesgo de desarrollar un CP que aquellos en estadios más avanzados. Esto es, el riesgo de desarrollar un CP disminuye conforme avanza la EPOC.
• Un IMC bajo o normal (<25 kg/m2) se asocia a un mayor riesgo de desarrollar un CP lo que difiere de otros tumores donde la obesidad es un factor de riesgo.
• Los pacientes EPOC con fenotipo enfisematoso que desarrollan un CP, se caracterizan por presentar un IMC menor y lesiones más periféricas comparado con los pacientes EPOC no enfisematosos.
• Aquellos individuos con tumores con presentación periférica suelen encontrarse en estadios GOLD más avanzado, estadios de CP más iniciales y presentan histología de adenocarcinoma con más frecuencia. Así mismo, suelen poder someterse a un tratamiento quirúrgico con más frecuencia que los pacientes con tumores centrales.
• Describimos como aplicación práctica, un modelo de riesgo de CP en pacientes con EPOC que incluye la determinación del FEV1, la DLCO y el IMC. Este modelo muestra una buena capacidad predictiva y debería validarse en otras cohortes longitudinales de EPOC.
