Regulation of intestinal serotonergic system by innate immune receptors
- Autores: Elena Layunta
- Directores de la Tesis: Eva Latorre Duque (dir. tes.), José Emilio Mesonero Gutiérrez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Miquel Moretó Pedragosa (presid.), Mª Pilar Arruebo Loshuertos (secret.), Natividad Hernando Sobrino (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Biotecnológicas por la Universidad de La Rioja y la Universidad de Zaragoza
- Materias:
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- Resumen
El mantenimiento de la homeostasis intestinal es de vital importancia para el bienestar de todo el organismo. Este equilibrio se alcanza gracias a diferentes mecanismos de control y regulación, como el ejercido por el sistema serotoninérgico sobre toda la fisiología intestinal. Por otro lado, en diferentes células del tracto gastrointestinal nos encontramos con un sistema inmune innato muy especializado, el cual a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) identifica la microbiota del intestino y desencadena respuestas de tolerancia o de defensa, en función de la naturaleza del microorganismo. En las enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) se produce una pérdida de la homeostasis intestinal, observándose alteraciones significativas del sistema serotoninérgico, la microbiota, y los PRRs. Sin embargo, la interconexión y asociación que puede existir entre estos elementos ha sido escasamente estudiada. Por ello, y utilizando como modelos experimentales la línea celular humana de tipo enterocitario Caco-2/TC7 e intestino de ratones deficientes para determinados PRRs, se planteó el estudio del efecto que ejerce la inmunidad innata (mediante la activación de los receptores NOD1, NOD2 y TLR9) sobre la fisiología gastrointestinal a través de la modulación del sistema serotoninérgico.
Los resultados obtenidos en este trabajo muestran que la activación del sistema inmune innato a través de NOD1, NOD2 y TLR9, inhibe la expresión y actividad del transportador de serotonina (SERT) mediante la activación de las vías intracelulares ERK/MAPK, RIP2/RICK y p38/MAPK. Esta inhibición de SERT favorecería un incremento de la biodisponibilidad extracelular de 5-HT, la cual recíprocamente, también modula la expresión de los PRRs, inhibiendo la expresión de NOD1 y NOD2, e incrementado la de TLR9, en un mecanismo de retroalimentación entre ambos sistemas. En el caso de TLR9, también se ha constatado que influye en la expresión de otros componentes del sistema serotoninérgico, como los receptores de 5-HT y las enzimas de su biosíntesis. Asimismo, se ha observado una interdependencia entre diferentes PRRs, donde la expresión de NOD1 y NOD2 está aumentada por la activación de TLR2 y disminuida por la activación de TLR4.
Todos estos resultados subrayan la importancia no solo del sistema serotoninérgico, la inmunidad innata y la microbiota en el intestino, sino también de la conexión que existe entre ellos para el mantenimiento de la homeostasis intestinal.
