Patología molecular en hemofilia y deficiencia de factor X en Aragón
- Autores: Silvia Santa Catalina Agreda
- Directores de la Tesis: Jose Félix Lucía Cuesta (dir. tes.), Xabier Arias Moreno (dir. tes.), Araceli Rubio Martínez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rosa Cornudella Lacasa (presid.), Manuela Dobón Rebollo (secret.), Carlos Aguilar Franco (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Medicina
- Materias:
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- Resumen
La hemofilia es una coagulopatía congénita asociada a un déficit de factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B o enfermedad de Christmas). Su transmisión está ligada al sexo, puesto que se trata de un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Por ello, los hombres son afectos mientras que las mujeres sólo podrán ser portadoras, salvo en casos especiales. La hemofilia A es más frecuente que la hemofilia B y origina un fenotipo grave con mayor probabilidad. La incidencia de hemofilia A es de 1 de cada 5.000 hombres nacidos vivos y aproximadamente 2/3 de éstos sufren de hemofilia A grave; mientras que la hemofilia B ocurre en aproximadamente 1 de cada 30.000 hombres nacidos vivos y la mitad de estos padecerán hemofilia B grave. Por el contrario, la deficiencia de FX es un trastorno hemorrágico congénito que generalmente se hereda de forma autosómica recesiva. Está considerado como una alteración de la hemostasia “rara” ya que afecta a 1 de cada 1.000.0000 de individuos en la población; el estado de portador se estima hasta 1 de cada 500 individuos.
La determinación de las patologías moleculares que causan la hemofilia y el déficit de FX en la población ayuda a comprender los mecanismos más íntimos por los cuales se produce la enfermedad. Esto se logra estudiando la relación entre las mutaciones determinadas y como éstas afectan a la funcionalidad de la proteína, lo que consecuentemente se expresa a nivel de fenotipo en función del grado de gravedad de la enfermedad, nivel de inmunotolerancia y la respuesta del paciente al tratamiento sustitutivo. Para el UKHCDO (del inglés, United Kingdom Haemophilia Centre Doctor’s Organisation) y la CMGS (del inglés, Clinical Molecular Genetics Society) el “gold standard” o técnica de elección para la determinación del defecto molecular en ambas hemofilias y en otras coagulopatías congénitas es la secuenciación directa de los genes del FVIII y FIX. En esta Tesis Doctoral, se reporta por primera vez en Aragón el tipo y frecuencia de mutaciones presentes en los pacientes con hemofilia, de tipo A y tipo B; así como también se ha diseñado e implementado una técnica para el diagnóstico de pacientes con déficit de FX.
Este trabajo se engloba en el marco del Centro de Referencia de Coagulopatías Congénitas de Aragón, ubicado dentro del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario “Miguel Servet” de Zaragoza; por ello, los resultados aquí obtenidos refleja la situación actual de la hemofilia en la Comunidad Autónoma de Aragón, tanto en materia demográfica como en el perfil molecular obtenido en los pacientes, portadoras y sus familias. Se ha llegado a estudiar a 81 familias, realizando el análisis genético en busca de la patología molecular en 109 pacientes hemofílicos. De los cuales, 91 padecían hemofilia tipo A dentro de 65 familias distintas y 18 padecían hemofilia tipo B, distribuidos en 16 familias. Posteriormente, se ha caracterizado a nivel molecular a 129 pacientes de sexo femenino con al menos un caso de hemofilia en su familia (41 portadoras obligadas y 88 posibles portadoras). De las cuales, 104 fueron estudiadas a nivel del gen del FVIII (HA) y 25 de ellas a nivel del gen del FIX (HB). Además en este estudio, una familia con déficit de factor X ha sido analizada genéticamente mediante la técnica diseñada llegando a determinar su patología molecular. El porcentaje de detección de la patología molecular que produce la hemofilia, resultó alcanzar un 97,5% de las familias estudiadas, lo que indica que tanto el algoritmo de diagnóstico como el flujo de trabajo planteados al inicio del estudio han funcionado correctamente.
