Efectos diferenciales de las isoformas de la apolipoproteína E en la funcionalidad del adipocito, en la homeostasis energética y en las complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad
- Autores: María Elena Torres Pérez
- Directores de la Tesis: José M. Arbonés Mainar (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Zaragoza ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Jose Antonio Casasnovas Lenguas (presid.), María del Pilar Alonso (secret.), Ricardo Carnicer Hijazo (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Bioquímica y Biología Molecular por la Universidad de Zaragoza
- Materias:
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- Resumen
La Apolipoproteína E (APOE para la proteína, APOE para el gen) es una proteína circulante de 34 kDa asociada con los remanentes de quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad y lipoproteínas de alta densidad y es el principal ligando para la unión a sus receptores . El gen humano de APOE es polimórfico y tiene tres alelos principales: APOE*2, APOE*3 y APOE*4. APOE*3 es el más común, con una frecuencia de 70-80%, APOE*4 es en el 15% de la población y APOE*2 representa sólo alrededor del 5%. Las isoformas de APOE difieren solamente en uno o dos aminoácidos en las posiciones 112 y 158, teniendo APOE2 dos cisteínas en ambas posiciones, APOE3 una cisteína en 112 y una arginina en 158 y APOE4 arginina en ambas posiciones. Este cambio de residuos influye tanto en las propiedades físicas y químicas de las isoformas como en sus efectos sobre el metabolismo humano, estando asociadas las diferentes isoformas con una predisposición al desarrollo de enfermedades cardiovasculares, neurológicas e infecciosas. Por ejemplo, la presencia de APOE4 es un factor de riesgo para morbilidades importantes como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad cardiovascular.
APOE es una proteína multifuncional que es sintetizada y secretada por muchas células de mamíferos. Entre ellos están los hepatocitos, que proporcionan 90% de APOE circulante, adipocitos, macrófagos, astrocitos, células endocrinas y células de músculo liso. Las proteínas APOE secretadas por los diferentes tejidos comparten las funciones generales sistémicas, sin embargo, hay pruebas de que APOE tiene funciones específicas de tejido. Estudios en ratones carentes de ApoE encontraron que la expresión endógena de ApoE regula el tamaño de los adipocitos, el flujo de triglicéridos y la expresión de genes en el tejido adiposo blanco.
En vista de estas consideraciones previas, en esta tesis doctoral se han utilizado células mesenquimales adipocitarias (MSC) para diferenciarlas a adipocitos y estudiar las isoformas humanas de APOE. Se utilizaron tanto células procedentes de ratones carentes de ApoE en las que se habían transducido con los distintos alelos humanos de APOE, así como células mesenquimales adipocitarias humanas de individuos con diferentes genotipos de APOE. Los resultados obtenidos verificaron que el efecto de APOE2 sobre los adipocitos es diferente dependiendo de las especies en las que se ha realizado el estudio, mientras que la acción APOE4 está influenciada por su interacción con el medio ambiente.
Además, se evaluó la expresión de las distintas isoformas humanas de APOE en el tejido adiposo pardo de ratones modificados genéticamente. El objetivo fue caracterizar el fenotipo del balance energético de ratones con las isoformas humanas APOE3 y APOE4. En este caso, se demostró que cuando se compara con ratones con APOE3, la presencia de APOE4 en ratones altera el perfil metabólico global con un cambio hacia la oxidación de ácidos grasos y un aumento de la termogénesis en el tejido adiposo pardo.
Por último, en base a la hipótesis de que APOE4 contribuye al desarrollo del síndrome metabólico (MetS), ya que puede afectar a todos los componentes de MetS, se estudiaron diferentes cohortes de seres humanos para establecer una asociación entre APOE4 y MetS. Se encontró una asociación entre APOE y el riesgo para desarrollar el síndrome metabólico (MetS) impulsado por la asociación del alelo APOE*4 con la dislipidemia y la resistencia a la insulina. El análisis también reveló que esta asociación con MetS se encontraba principalmente en sujetos con sobrepeso. Para estos individuos, el riesgo de MetS es mayor en los portadores de APOE*4 que en los no portadores. Además, este riesgo era dependiente de la dosis, ya que el porcentaje de población afectada por MetS aumentaba a medida que APOE*4 aumentaba de 0 a 1 y 2 alelos.
En conclusión, se demostró que la expresión de APOE tiene un efecto diferencial dependiendo de la isoforma expresada, el tejido en el que se produce la expresión y el índice de masa corporal, lo que podría conducir a consecuencias patológicas en el individuo.
