Interacción funcional del receptor de dioxina con reguladores de la transición epitelio-mesénquima y de la angiogénesis tumoral

• Autores: Angel Carlos Román García
• Directores de la Tesis: Pedro María Fernández Salguero (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Extremadura ( España ) en 2010
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Amparo Cano (presid.), Eduardo Ortega Rincón (secret.), Francisco X Real (voc.), Lluís Montoliu i José (voc.), Purificacion Muñoz Canoves (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Texto completo no disponible (Saber más ...)
• Resumen

  • El receptor de dioxina (AhR) es un gen que codifica para un factor de transcripción de la superfamilia bHLH-PAS. Su función más conocida es la de actuar como el receptor molecular de diferentes compuestos xenobióticos del tipo policíclico-aromático como las dioxinas. La conservación de AhR en el rango de los metazoos, y la existencia de varios fenotipos en modelos animales y celulares que carecen de AhR en ausencia de dioxinas indican que AhR tiene funciones fisiologicas independientes a las asociadas a la exposición a xenobióticos. En esta tesis, se describe el rol de AhR en progresión tumoral debido a su implicación en la activación angiogénica desde el microentorno. En el endotelio, AhR es necesario para la transcripción de VEGF-A y su sobre-expresión en condiciones hipóxicas. Además, en el microentorno estromal, AhR mantiene los niveles de expresión de TGFbeta reducidos; ambos procesos contribuyen a una respuesta angiogénica correcta. En ratones AhR KO, la des-regulación en ambas rutas generan una respuesta angiogénica menor, lo que conlleva la reducción en la progresión tumoral. Como otro punto de la tesis, se ha descrito la existencia de una nueva subfamilia de retrotransposones del tipo B1 en el genoma de ratón. Esta nueva subfamilia se caracteriza por la presencia de un sitio de unión a AhR (XRE) y un sitio de unión a SLUG/SNAI2 (regulador de la transición epitelio-mesénquima) a 35 pares de bases de distancia. Ambas proteínas se unen a este elemento in vivo, y de forma cooperativa. Varios genes cercanos a estos retrotransposones veían reducida su expresión tras la unión de AhR y de Slug a B1-X35S. Este efecto inhibidor de la transcripción era realmente debido a que B1-X35S funciona como un nuevo elemento insulator, activado por AhR y Slug, que organiza el genoma en dominios de expresión y que tiene efectos tanto de bloqueo de enhancers como de barrera de heterocromatina. Este mecanismo está mediado por un recambio en la presencia de polimerasas asociadas a B1-X35S. En condiciones basales, se mantiene unido el complejo Pol III, y la unión de AhR y Slug promueve su recambio por el complejo Pol II, y el disparo de la actividad insulator de estos retrotransposones en el genoma. Los datos presentados en esta tesis remarcan la importancia fisiológica de AhR en el desarrollo y en condiciones fisiopatológicas como el cáncer.