Síntesis de derivados de pirazol en la búsqueda de nuevos agentes colinérgicos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
- Autores: M. Isabel Dorronsoro Diaz
- Directores de la Tesis: Franco M. Isabel Rodríguez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2000
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: María del Carmen Avendaño López (presid.), Modesta Espada López (secret.), Ana Martínez Gil (voc.), Marina Gordaliza (voc.), Josep Eladi Baños i Díez (voc.)
- Materias:
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- Resumen
En esta memoria se recoge la síntesis de varias familias de pirazoles que incorporan en su estructura fragmentos reconocibles en agonistas muscarínicos en fase clínica y en inhibidores de acetilcolinesterasa ya comercializados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se han sintetizado series de 1(N-4-piridil)amino-pirazoles, N-(4-piridiel)-N-alquiltioureas y taizaolinas que en ensayos in vitro presentaron valores moderados de afinidad frente a receptores muscarínicos y de inhibidición de acetilcolinesterasa.
En los derivados 1(N-(4-piridil)-N-propilamino)-1H pirazoles 36a-c se ha llevado a cabo un estudio de resonancia magnética nuclear dinámica y se han determinado los prámetros termodinámicos que demuestran la existencia de fenómenos de inversión lenta del nitrógeno y de rotación restringida a través del enlace carbono-nitrógeno. La contribución de ambos se ha determinado por modelización molecular.
Por otra parte se han sintetizado análogos pirazólicos de oxotremorina enlos que se hanincorporado restos de pirrolidina y dietilamina buscando una posible afinidad muscarínica y restos de fenil y bencilpiperazina busncado actividad anticolinesterásica.
Se ha visto que los compuestos que contenían en su estructura,por una parte pirrolidina (serie a) y dietilamina (serie b) y por otras pirazoles con sustituyentes electroatractores mostraron las mayores afinidades por receptores muscarínicos, siendo el producto 1-(4-dietilamino-2-butin-I-il)-5-etoxicarbonil-4-nitro-1H-pirazol (68b) el más activo de la serie. En cuanto a la inhibición de AChE, los derivados de bencilpiperazina (serie d) presentaronlos mejores resultados, concretamente el compuesto 1-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-butin1-il)-5-metil-3, 4-trimetilen-1H-pirazol (73d) mostró una CI50=5uM.
Se han sintetizado varias series de O-propinniloximas derivadas de 1H-pirazol, 1-(2,4,6-trimetilvenzoil) pirazol, 1-bencilo y1-(p-metoxibencilo)pir
