Efecto de la fosfodiestarasa tipo 4en la activación del sistema inmune y en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
- Autores: José Luís Jiménez Fuentes
- Directores de la Tesis: Maria Angeles Muñoz Fernandez (dir. tes.), Manuel Fresno Escudero (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2002
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: José Manuel Martín Villa (presid.), Rosa García Delgado (secret.), Enrique Tabares López (voc.), Gustavo del Real Soldevilla (voc.), Eduardo Munoz Blanco (voc.)
- Materias:
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- Resumen
El bloqueo de fosfodiesterasas, en celulas T humanas activadas, por un inhibidor especifico de PDE4, Rolipram (RP), inhibe la producción de TNF-a, IL-5,IL-10 e IL-2 y practicamente no inhibe la proliferación y la producción de IFN-y. En monocitos humanos estimulados con lipopolisacaridos (LPS) o LPS más IFN-y RP tambien inhibió la producción de IL-12, TNF-a y la IL-10.
Por otro lado, RP inhibe de forma dosis dependiente la replicacion viral y la depleción de celulas T CD4+ que se asocia con la enfermedad inhibiendo minimamente la proliferación en cultivos primarios de celulas T activadas con anti-CD3 e infectadas por el VIH. RP inhibe la producción de TNF-a e IL-10 en estos cultivos. RP inhibe, en celulas T primarias y Jurkat, la capacidad transcripcional de un plasmido reporter controlado por el LTR del VIH, inducido por PMA+Ionomicina o por TNF-a. La adición de un análogo permeable de cAMP, dibutiril-cAMP, mimetiza los efectos de RP sobre la proliferación celular, sobre la liberación al medio de antigeno p24 y sobre la producción de IL-2,IFN-y y TNF-a pero no sobre la produccion de IL-10 o IL-5 tanto en celulas T como en monocitos. Además, los efectos inhibitorios de RP sobre proliferacion y producion de IFN-y y TNF-a pero no sobre la produccion de IL-10 o de la replicacion viral pueden ser prevenidos por un inhibidor especifico de la proteina quinasa A. RP y pentoxifilina (PTX), un inhibidor de PDE no especifico, disminuye la transcripción de genes reporter bajo el control de los promotores de la IL-2 y TNF-a en transfecciones transitorias de celulas t normales. Tambien, inhiben la transcripción NF-kB y NFAT pero incrementan la activacion del factor AP-1 y del elemento de respuesta a cAMP(CRE), tanto en ensayos de transfeccion transitoria de genes reporter como ensayos de movilidad electroforetica.
En contraste, la adicion exogena de dbdAMP estimula CRE y AP-1 e inhibe NF-kB pero afecta minimamente a la transcripcion de
