Estructura, aromaticidad, inhibición de proteasas y toxicidad de arenos: estudios computacionales y experimentales

• Autores: Mercedes Alonso Giner
• Directores de la Tesis: Bernardo Herradón García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José María Navas Antón (voc.)
• Materias:
  • Física
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• Resumen

  • La presente tesis doctoral aborda el estudio de la aromaticidad, estructura, toxicidad, empaquetamiento cristalino y actividad biológica de una amplia variedad de compuestos orgánicos que contienen fragmentos aromáticos, utilizando aproximaciones experimentales y computacionales. En la primera parte de la memoria se utilizan redes neuronales para generar diferentes modelos de clasificación de heterociclos de 5 y 6 eslabones en función de su aromaticidad. La principal ventaja de los modelos obtenidos es que utilizan diferentes índices de aromaticidad para representar a cada uno de los compuestos empleados en el entrenamiento y en la validación de la red, considerando así, por primera vez, el carácter multidimensional de esta propiedad. De to dos los índices incluidos en el estudio, se ha demostrado que la energía de estabilización aromática (ASE), la exaltación de la susceptibilidad diamagnética (?), la componente perpendicular al plano del anillo del tensor NICS [NICSzz(1)] y el índice estructural HOMA son los más adecuados para describir la aromaticidad de un conjunto muy diverso de compuestos. Además, se ha desarrollado una escala cuantitativa de aromaticidad a partir de los mapas autoorganizados generados. La distancia euclídea (dj) a la neurona activada por el benceno ha mostrado ser una buena medida para cuantificar el grado de aromaticidad de numerosos compuestos orgánicos. En el segundo capítulo se ha realizado un estudio computacional exhaustivo sobre un conjunto de compuestos aromáticos potencialmente tóxicos, que pueden ser ligandos y/o activantes del receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) y se ha evaluado la capacidad de activar el receptor de compuestos estructuralmente muy diferentes de los ligandos típicos del receptor. Los resultados experimentales y teóricos obtenidos nos han permitido, por un lado, elucidar las características estructurales y las propiedades electrostáticas y electrónicas responsables de la toxicidad de los ligandos clásicos del receptor y, por otro, establecer el mecanismo de molecular de activación de diversos pesticidas y bifenilos perhalogenados. Adicionalmente, a partir del estudio de similitud molecular, se ha obtenido un modelo de agonista y antagonista del AhR que puede ser de gran utilidad para diseñar antagonistas del receptor con aplicaciones terapeúticas. En el tercer capítulo, se ha evaluado la actividad biológica de los híbridos péptido-molde (compuestos que poseen una o varia cadenas peptídicas unidas a...