Nucleósidos como inhibidores del factor angiogénico timidina fosfori lasa

• Autores: Elena Casanova Malpica
• Directores de la Tesis: María Jesús Pérez Pérez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2009
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio Herrera Fernández (secret.)
• Materias:
  • Química
• Texto completo no disponible (Saber más ...)
• Resumen

  • Esta Tesis Doctoral ha estado centrada en la búsqueda de nuevos inhibidores de la enzima timidina fosforilasa (factor implicado en el proceso de angiogénesis), mediante la síntesis y evaluación biológica de compuestos estructuralmente relacionados con la 5¿-O-tritilinosina y la 5¿-O-tritiltimidina, inhibidores alostéricos de dicha enzima.

    Así, a través de distintas estrategias sintéticas, se han obtenido nucleósidos modificados en diferentes posiciones reactivas tanto de la base como del azúcar de inosina y timidina. La evaluación de los compuestos sintetizados frente a timidina fosforilasa ha permitido establecer los requisitos estructurales mínimos para la actividad inhibitoria y mejorar hasta 10 veces la potencia respecto a los compuestos empleados como patrón.

    Por otra parte, se han intentado solventar los problemas de difusión y/o solubilidad que presenta la 5¿-O-tritiltimidina en los ensayos de angiogénesis, mediante el uso de una aproximación profármaco y a través de la sínt esis de diferentes hemisuccinatos y ésteres de valina en la posición 3¿ de dicho nucleósido patrón. Algunos de estos compuestos han mostrado una potente actividad antiangiogénica.

    Además, se ha realizado la síntesis, elucidación estructural y anális is conformacional tanto por RMN como por Modelización Molecular de una serie de nucleósidos derivados de la 2¿,3¿-O-isopropilideninosina sustituidos en la posición N7 y con un grupo bencilo en la posición 5¿. Estos compuestos muestran una clara restr icción conformacional en disolución, que en base a los datos obtenidos, podría ser debida a una estabilización intramolecular tipo pi-catión, siendo uno de los pocos ejemplos descritos en la literatura.

    Para finalizar, se ha puesto a punto un procedimiento de síntesis asistida por microondas para la tritilación selectiva en la posición 5¿ de derivados de inosina, procedimiento que consigue mejorar considerablemente los rendimientos y reducir los tiempos de reacción respecto a la reacción con calentamiento estándar.