Cooperación entre p38 mapk, p53 y estrés oxidativo: implicaciones en la respuesta a agentes genotóxicos y en el mantenimiento de la pluripontencialidad de células troncales

• Autores: Paloma Bragado Domingo
• Directores de la Tesis: Almudena Porras Gallo (dir. tes.), Augusto Silva González (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2008
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Cuenda Méndez (voc.)
• Materias:
  • Química
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• Resumen

  • Las rutas de p53 y de las p38 MAPKs pueden participar en una gran variedad de procesos celulares, dependiendo del tipo celular y del estímulo. Ambas rutas están implicadas en el mecanismo de acción de varios compuestos quimioterapéuticos (Barbarotto et al., 2008; Breen et al., 2007; Losa et al., 2003). Se activan en respuesta a estrés y al daño en el DNA conduciendo a la inducción de apoptosis, parada de ciclo o senescencia. Está descrito que p38 puede regular la activación de p53 en respuesta a determinados estímulos, entre ellos algunos agentes quimioterapeúticos (Bulavin et al., 1999; Sanchez-Prieto et al., 2000).

    Hemos caracterizado el papel de p53 y p38 MAPKs en la apoptosis inducida por cisplatino en la línea celular HCT116, derivad a de un carcinoma de colon. El cisplatino es un agente quimioterapéutico usado en el tratamiento de muchos tumores, sobre todo tumores de ovario y testículo. Es un compuesto inorgánico que se une covalentemente al DNA. Nuestros resultados indican que , en estas células, la potente actividad del cisplatino como inductor de apotosis requiere la activación de p38? MAPK, mediada por p53 a través de la generación de ROS. A su vez, p38?? una vez activada, aumenta la activación de p53 generándose un ciclo de retroalimentación positiva que amplifica la señal de p53 en respuesta a cisplatino.

    Por otro lado, se ha descrito la existencia de células madre del cáncer (CSC) como aquellas que mantienen el crecimiento y dan lugar a todos los tipos de células que forman el tumor. Hipotéticamente estas células iniciadoras del cáncer poseen algunas características de células madre, como son la capacidad de autorenovación y la pluripotencialidad (revisado por Burkert et al., 2006). Las terapias clásicas no tienen en cuenta la heterogeneidad del tumor, ni las propiedades de las CSC (revisado por Yang and Wechsler-Reya, 2007). Por ello, es necesario profundizar en los mecanismos que regulan la autorenovación y diferenciación de las células madre para diseñar nuevas terapias más eficientes.

    Nuestros resultados muestran que el ácido ascórbico ayuda a mantener la capacidad de autorenovación de las células madre embrionarias, en presencia de LIF, a través de un mecanismo independiente de su activid ad antioxidante, que implica la inducción de nanog, oct3/4 y sox2. Asimismo, la inhibición de la ruta de las ERKs, bloquea la diferenciación y permite el mantenimiento de la autorenovación de células madre embrionarias a través de la regulación de la...