Desarrollo del algoritmo CAPRI para la estimación de la abundancia de complejos enzimáticos y su aplicación en la modelización del metabolismo en cáncer de mama

• Autores: Mariana Díaz Almirón
• Directores de la Tesis: Juan Ángel Fresno Vara (dir. tes.), Angelo Gámez Pozo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Número de páginas: 166
• Tribunal Calificador de la Tesis: E. Espinosa Arranz (presid.), Juan Bautista Hernando Vieites Vieites (secret.), Jorge Martín Arevalillo (voc.), Antonio Alonso Ayuso (voc.), Ramón Díaz Uriarte (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen
  • español

    El cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres occidentales.

    Cerca de 600,000 mujeres fallecen anualmente a consecuencia de este tumor.

    La desregulación energética celular se está revelando como una de las características más importantes del cáncer. Los modelos metabólicos a escala genómica permiten simular el comportamiento del metabolismo de una célula ante perturbaciones ambientales y genéticas. Pueden incorporar varias capas de información diferentes, como por ejemplo, los datos masivos de expresión génica, así como la información bioquímica de las reacciones metabólicas. El Análisis de Balance de Flujos tiene como objetivo estimar el flujo metabólico de la red como representación de las velocidades de las reacciones químicas. La información experimental de expresión génica se incorpora al modelo mediante reglas “Gene-Protein-Reaction”, que permiten estimar la abundancia de cada complejo enzimático.

    El fin último de este estudio es desarrollar un algoritmo que procese la información enzimática a partir de datos experimentales de expresión génica de tumores de cáncer de mama, e incorpore esta información a los modelos metabólicos para predecir el comportamiento particular de cada tumor e identificar nuevas dianas terapéuticas. Para ello se ha estudiado una serie de muestras de cáncer de mama para la que se dispone de la cuantificación global de la expresión génica. Se ha empleado una Reconstrucción global del Metabolismo Humano, en la que se ha incorporado la abundancia enzimática estimada por el algoritmo CAPRI, desarrollado en el seno de esta tesis, y se han validado las predicciones del modelo en base al conocimiento previo sobre la desregulación metabólica tumoral y el comportamiento de cada subtipo de cáncer de mama.

    Se ha valorado la eficiencia del algoritmo CAPRI en términos de procesamiento computacional, mejorando las opciones preexistentes, así como analizar el impacto de la pérdida de información sobre las predicciones del modelo. Los resultados permiten establecer diferencias en la proliferación de los tumores por los subtipos moleculares, comparables al conocimiento previo sobre de los mismos. Para el subtipo basal, la tasa de crecimiento tumoral tuvo valor pronóstico. Así mismo, el modelo ha permitido identificar reacciones con potencial de convertirse en nuevas dianas terapéuticas.

    La estimación de la tasa de crecimiento tumoral mediante la incorporación de información génica en estos modelos es una herramienta útil tanto para predecir la tasa proliferativa de los tumores de mama, así como para definir posibles dianas terapéuticas específicas de cada grupo.

  • English

    Breast cancer is the most frequent tumor among women in occidental countries. Close to 600,000 women die each year because of breast cancer.

    Cellular energy deregulation is proving to be one of the most important characteristics of cancer. The metabolic models at the genomic scale allow simulating the behavior of the metabolism of a cell in the presence of environmental and genetic disturbances.

    They can incorporate several layers of information, such as massive gene expression data, as well as biochemical information on metabolic reactions.

    Flux Balance Analysis aims to estimate the metabolic flux of the network as a representation of the rates of chemical reactions. The experimental information of gene expression is included into the model "Gene-Protein-Reaction" rules, which allow estimating the abundance of each enzymatic complex.

    The ultimate goal of this study is to develop an algorithm that processes enzymatic information from experimental breast cancer gene expression data and incorporates this information into metabolic models to predict the particular behavior of each tumor, while identifying new therapeutic targets. To this end, a cohort of breast cancer samples for which global quantification of gene expression is available has been studied. A global Reconstruction of Human Metabolism has been employed, in which the enzyme abundance estimated by the CAPRI algorithm, developed within this thesis, has been incorporated. Model predictions have been validated using previous knowledge about metabolic deregulation in cancer and the behavior of each subtype of breast cancer.

    The efficiency of the CAPRI algorithm in terms of computational processing was evaluated, improving the preexisting options, as well as analyzing the impact of the loss of information on the predictions of the model. The results allow establishing differences in proliferation among molecular subtypes, comparable to previous knowledge about them. Moreover, the tumor growth rate had prognostic value in basal breast cancer subtype. Likewise, the model has allowed identifying reactions with potential to become new therapeutic targets.

    The estimation of tumor growth rate by incorporating gene information in these models is a useful tool both to predict the proliferative rate of breast tumors as well as to define possible therapeutic targets specific to each group.