La membrana plasmática como diana de acción de nuevas moléculas leishmanicidas

• Autores: Jose María Saugar Cruz
• Directores de la Tesis: Luis Ignacio Rivas López (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2004
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Antonio R. Martínez Fernández (presid.), Susana Serrano Barrero (secret.), Eva Valdivia Martinez (voc.), Alberto Ulises Acuña Fernández (voc.), Jorge Alvar Ezquerra (voc.)
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• Resumen

  • Leishmania es un protozoo parásito de vertebrados, causante del conjunto de enfermedades denominadas leishmaniasis, cuyo tratamiento se limita a quimioterapia. El principal problema es la aparición cada vez más frecuente de resistencias a los tratamientos convencionales, siendo necesario buscar tratamientos alternativos. Los compuestos que actúan por interacción directa con fosfolípidos ácidos de la membrana plasmática, con desestabilización de la misma, se encuentran entre los principales candidatos. Este mecanismo dificulta notablemente la aparición de resistencias. Entre estos compuestos se encuentran la bacteriocina AS-48, producida por Enterococcus faecalis, y los D,L-alfa-péptidos cíclicos (nanotubos peptídicos), no ensayados anteriormente frente a Leishmania. Ambos compuestos son leishmanicidas a concentraciones micromolares, frente a promastigotes de L.donovani y a amastigotes de L.pifanoi.

    La actividad de As-48 frente a macrófagos infectados se habasa en un mecanismo complementario que conlleva la permeabilización de la membrana, con salida de ATP, activación de receptores purinérgicos e inducción de NOS2.

    El tercer compuesto estudiado es miltefosina (hexadecilfosfocolina). Desarrollada inicialmente como fármaco antitumoral, ha demostrado actividad leishmanicida y recientemente ha sido aprobada en India como primer fármaco oral para tratamiento de la leishmaniasis visceral. A pesar de numerosos estudios, se desconoce su mecanismo de acción, tanto sobre células tumorales como sobre Leishmania. En este trabajo se demuestra que en ausencia de suero miltefosina ejerce una acción tipo detergente, gobernada por interacciones hidrofóbicas entre el compuesto y la membrana plasmática.

    En presencia de suero la membrana actuaría como captador de miltefosina, favoreciendo la eficacia del transportador descrito para este compuesto.

    Una vez en el interior celular ejercería un efecto pleiotrópico Miltefosina tambi