Bases moleculares de la enfermedad de lafora. Análisis de la función biológica de los genes responsables mediante la caracterización de interacciones proteicas
- Autores: Elena Fernández Gutiérrez
- Directores de la Tesis: Santiago Rodríguez de Córdoba (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2004
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Ana Margarita Figueiras Merino (presid.), Francisco Javier Arroyo Nombela (secret.), Pascual Sanz Bigorra (voc.), Joan Josep Guinovart i Cirera (voc.), José María Serratosa Fernández (voc.)
- Materias:
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- Resumen
La Epilepsia MioclóDÍca Progresiva tipo II (EMP2) o Enfermedad de Lafora es una patología autosómíca recesiva que se caracteriza por la presencia sistémica de unos cuerpos de inclusión intracelulares PAS positivos, similares al glucógeno o a la amilopeptina, denominados Cuerpos de Lafora.
El cuadro clínico viene definido por ataques mioclónicos, epilepsia y un deterioro neurológico progresivo. Una vez detectados los primeros síntomas, la mayoría de los enfermos fallecen en un período inferior a diez años.
Hasta la fecha. se han descrito dos genes implicados en la enfermedad, EPM2A que codifica para laforina, una proteína fosfatasa dual, y EM2BP o NHLRC1 que codifica para malina, una posible E3 ubicuitina ligasa. Sin embargo, aún se desconóce el papel que pueden tener ambas proteínas en el metabolismo celular. La presencia de los Cuerpos de Lafora en los -pacientes ha hecho siempre sospechar que se trata de una patología relacionada con las glucogenosi. Para intentar desentraftar los mecanismos fisiológicos involucrados en esta enfermedad, iniciamos. una búsqueda de proteínas reguladoras y/o substratos que interaccionan con laforina. Este estudio se abordó expe~enta1mente mediante el sistema de doble lúbrido en levaduras en el que se enfrentó la proteína laforina con una genoteca humana de cDNA de músculo esquelético y de cerebro. Como resultado de estos ensayos se han identificado siete proteínas que interaccionan in vitro con laforina. Estas proteínas son: la propia laforiDa, malina, RS, RanBPM, RFP, PIASy y Palsl. Los resultados de esta tesis, por tanto, establecen por primera vez una relación directa de laforina con el metabolismo del glucógeno a través de su ÍDteracción con RS, una proteína de anclaje de la enzima PPl y sus substratos sobre las partículas de glucógeno. Por otro lado, la interacción de laforina con malina, la segunda' proteína descrita como responsable de la enfermedad, sugi
