Empleo de técnicas computacionales para el desarrollo de nuevos fármacos inhibidores selectivos de fosfodiesterasa 7 como estrategia para el tratamiento de patologías inflamatorias

• Autores: María José Jerez Cabello
• Directores de la Tesis: Ana Castro Morera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Complutense de Madrid ( España ) en 2005
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: M. Carmen Avedaño López (presid.), M. Lus López Rodriguez (secret.), Sara Ballester Jareño (voc.), Gabriele Cruciani (voc.), Francisco Javier Luque Garriga (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
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• Resumen

  • La fosfodiesterasa 7 ha sido validada como diana terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la esclarosis múltiple o la artritis reumatoide, puesto que su inhibición en linfocitos T produce la disminución de interleuquinas inflamatorias y de factores de transcripción NFAT y NFkB relacionados con dichas enfermedades.

    Por tanto, en este trabajo se desarrollan los siguientes puntos:

    1,- Determinación de un farmacóforo de PDE7.

    Dentro de este contexto de diseño indirecto, se plantea la determinación mediante los programas DISCO y Catalyst de un modelo de farmacóforo a partir de inhibidores conocidos de PDE7, que permita la búsqueda de nuevos cabezas de serie. Posteriormente, los resultados de dicha búsqueda serán refinados mediante el programa Volsurf, para seleccionar sólo aquellos con las propiedades farmacocinéticas más adecuadas, y mediante el progrma MetaSiete, para analizar los átomos más susceptibles de ser metabolizados.

    2,- Validación de nuevas herramientas para el cribado virtual basado en eligando: CODES y FALP.

    Esta primera validación se llevará a cabo de manera experimental mediante la síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados.

    Aquellos que resulten activos serán sometidos a estudios biológicos celulares que permitan analizar la capacidad de estos compuestos para el tratamiento de patologías inflamatorias.

    3,- Desarrollo de un método de predicción de toxicidad.

    De manera complementaria a la selección de candidatos llevada a cabo en los puntos anteriores, se plantea el desarrollo de un método eficaz de predicción de mutaggenicidad, puesto que actualmente los modelos comerciales disponibles no ofrecen una capacidad predictiva suficiente como para considerarlos fiables.