Estudio de la regulación del gen FBXW7 y el papel de sus isoformas en linfoma linfoblástico de células T

• Autores: Irene Vázquez Domínguez
• Directores de la Tesis: José Fernández Piqueras (dir. tes.), Laura González Sánchez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2018
• Idioma: español
• Número de páginas: 131
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan José González Aguilera (presid.), María Jesús Bullido Gómez -Heras (secret.), Beatriz Martínez Delgado (voc.), Margarita Sánchez Beato Gómez (voc.), Miguel Urioste Azcorra (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Biociencias Moleculares por la Universidad Autónoma de Madrid
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Genética
    • Biología vegetal (botánica)
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • El gen FBXW7 es una E3 ubiquin-ligasa implicada en la degradación de una gran variedad de proteínas oncogénicas relacionadas con distintos tipos de cáncer. Este gen codifica tres isoformas diferentes (α, β y γ) que, a pesar de compartir los mismos dominios funcionales, se localizan en distintos compartimentos subcelulares. A pesar de la importancia de este gen como supresor tumoral en los linfomas linfoblásticos de células T precursoras (T-LBL), su tasa de mutación está en torno al 14%, pero se desconoce el posible efecto de su desregulación en linfomas primarios humanos. En este trabajo se evidencia que la gran mayoría de los T-LBL analizados muestra un descenso significativo de la expresión de FBXW7, que afecta principalmente a las isoformas α y β, aunque ninguno de los tumores analizados presentaba mutaciones inactivantes. Nuestros análisis revelan que la alteración de factores implicados directamente en su regulación junto a mecanismos epigenéticos y la desregulación de miRNAs convergen para actuar en combinaciones diferentes capaces de modular la expresión de FBXW7. Por otro lado, los ensayos in vitro demuestran que la sobreexpresión simultánea de dos de sus proteínas diana (CCNE1 y c-MYC) en la línea celular SUP-T1, usada como modelo, condiciona un aumento de la proliferación celular. Asimismo, el estudio de líneas celulares que expresan de manera estable las diferentes isoformas demuestra que cada una de ellas tiene preferencia por diferentes sustratos. De esta manera, las isoformas α y γ son responsables de la regulación de la proteína CCNE1 mientras que la isoforma β está implicada en la regulación de c-MYC. Además, nuestros resultados sugieren la existencia de mecanismos de regulación entre las propias isoformas, algo que no se había descrito con anterioridad. Por tanto, sería razonable pensar que cualquier estrategia enfocada a contrarrestar la reducción de las isoformas α y β de FBXW7 sería un tratamiento de interés para en este tipo de enfermedades hematológicas.