Resumen de Mecanismos moleculares involucrados en la regionalización naso-temporal de la vesícula óptica en pez cebra
La capacidad para procesar y representar la información visual está determinada por la comunicación precisa entre la retina y los centros visuales primarios en el cerebro. En pez cebra, el principal centro de procesamiento visual es el téctum. La comunicación entre la retina y el téctum está mediada por las células ganglionares de la retina (CGR) que proyectan sus axones generando el mapa de inervación retinotectal. La topología de estas inervaciones depende del patrón axial de la retina durante el desarrollo embrionario, que proporciona información posicional a las CGR. Los primeros eventos de regionalización axial en la retina del pez cebra se producen antes de la evaginación de las vesículas ópticas con el establecimiento del eje naso-temporal (NT). Los factores de transcripción Foxg1 y Foxd1 (forkhead box G/D1) son los primeros determinantes conocidos de identidad NT, expresándose en dominios complementarios del primordio de ojo, Foxg1 en la mitad dorsal (futuro dominio nasal) y Foxd1 en la mitad ventral (futuro dominio temporal).
Los factores de crecimiento fibroblásticos (Fgfs) Fgf3, Fgf8 y Fgf24, expresados en el prosencéfalo dorsal, confieren identidad nasal promoviendo la expresión de foxg1 en la mitad dorsal de la vesícula óptica. La falta de función de Fgf conduce a la ausencia de Foxg1; sinembargo la expresión ectópica de los Fgfs en la mitad ventral de las vesículas ópticas no conlleva una completa expansión de Foxg1. Esto sugiere que otros mecanismos moleculares actúan en paralelo a los Fgfs en la formación del patrón NT de la retina.
En esta tesis exploramos la hipótesis de que Sonic Hedgehog (Shh) controle el establecimiento de identidad temporal en el primordio de ojo. Shh, producido por las células de la línea media ventral, está involucrado en el establecimiento de identidades ventrales durante el desarrollo del sistema nervioso central. En la región más anterior se expresa adyacente a la mitad ventral del primordio de ojo, futuro dominio temporal. Nuestros estudios de falta y ganancia de función revelan que Shh confiere identidad temporal, promoviendo la expresión de foxd1. Sin embargo, la eliminación simultánea de la actividad de Fgf y Shh conlleva la expresión de foxd1 en la totalidad del primordio de ojo y resulta en un primordio completamente temporalizado. Este fenotipo sugiere que Shh es dispensable en ausencia de la actividad de Fgf, y que otros factores actúan en paralelo a Shh en la inducción de foxd1. Nuestras observaciones indican que Rx3, factor de transcripción expresado desde el comienzo de la especificación del primordio de ojo en este territorio, promueve la expresión de foxd1 de manera autónoma celular, actuando conjuntamente con Shh en la inducción de identidad temporal.
En base a nuestras observaciones proponemos un modelo según el cual la actividad conjunta de Fgfs, Shh y Rx3 promueve la subdivisión NT de la retina mediante el control de la expresión de foxg1 y foxd1. Una vez establecidos los dominios de expresión de foxg1 y foxd1, éstos se mantienen por represión mutua, promoviendo el refinamiento y mantenimiento de la subdivisión NT.
Por último, para comprender la relevancia que el establecimiento de la subdivisión NT pueda tener para una correcta función visual, llevamos a cabo un test de respuesta optocinética en larvas carentes de dominio nasal o temporal en la retina. La respuesta optocinética es un estímulo involuntario en respuesta a los estímulos visuales que se correlaciona con la agudeza visual. Los datos obtenidos de nuestro análisis indican que, mientras que la pérdida de identidad nasal no compromete la agudeza visual, la presencia del dominio temporal parece ser esencial para la correcta función visual del embrión
