Activity-dependent treatments for neuropathic pain
- Autores: Víctor Manuel López Álvarez
- Directores de la Tesis: Xavier Navarro Acebes (dir. tes.), Stefano Cobianchi (codir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Rafael Maldonado López (presid.), David Costa Miserachs (secret.), José Francisco Nieto (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Neurociencias por la Universidad Autónoma de Barcelona
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- Resumen
El inicio y el mantenimiento del dolor neuropático después de una lesión de nervio periférico implica muchos mecanismos tales como cambios en la transducción, sensibilización central o periférica y numerosos cambios plásticos a nivel central. Los tratamientos farmacológicos habituales no son suficientes para aliviar los efectos de la hiperalgesia o alodinia producida por el dolor neuropático. Es por ello que en esta tesis se estudian dos tratamientos dependientes de actividad como son el ejercicio en cinta rodante y la estimulación eléctrica para observar los efectos hipoalgésicos obtenidos y los mecanismos moleculares implicados en estos beneficiosos cambios.
En los dos primeros capítulos de esta tesis se muestra un nuevo protocolo de ejercicio en cinta rodante en el que aumentamos la velocidad progresivamente durante una hora (iTR). Se ha demostrado que otros protocolos de cinta rodante mejoran la recuperación funcional después de una lesión del sistema nervioso periférico, pero dependiendo de la intensidad y la duración, se han descrito diferentes efectos. En el primer capítulo, utilizando un modelo experimental de dolor neuropático consistente en la sección y reparación del nervio ciático en una rata (SNTR), se encontró que el protocolo de iTR reduce la hiperalgesia por recodificación neural espontánea, reducción de niveles de neurotrofinas para contrarrestar la reinervación colateral nociceptiva, prevención de la disrupción de cotransportadores de cloruro como NKCC1 y KCC2 para mantener la inhibición central y por contrarresto de la reactividad microglial en áreas centrales. iTR también redujo positivamente la hiperalgesia en el área ciática lateral, demostrando que el efecto hipoalgésico de iTR no se limita exclusivamente al bloqueo de la reinervación colateral nociceptiva en la periferia. Los cambios en los circuitos sensoriales centrales también son importantes. Es por ello que en el segundo capítulo encontramos que el iTR también aumentó la actividad de las proyecciones serotonérgicas y noradrenérgicas desde los centros del tronco encefálico restaurando parcialmente la desinhibición central inducida después de la lesión del nervio.
En el tercer capítulo de esta tesis, evaluamos el uso de la estimulación nerviosa periférica (PNS) como tratamiento pasivo dependiente de actividad para el dolor neuropático. El resultado terapéutico junto con el patrón de activación del nervio periférico, están estrechamente relacionados con las diferencias en el tipo y ubicación del electrodo y la intensidad o frecuencia de estimulación. Para ello evaluamos dos modelos experimentales diferentes como candidatos. El modelo de lesión de nervio intacto (SNI) fue la elección inicial, pero la estimulación electrica tuvo efectos muy discretos en la reducción de la hiperalgesia mecánica en comparación con el modelo SNTR. En un trabajo preliminar, se discernió la frecuencia de estimulación que produjese la mejor reducción de la hiperalgesia con estimulación aguda después de la lesión. Posteriormente, mejoramos el tipo de electrodo y la ubicación de éste mediante el diseño de un sistema para hacer estimulación crónica. Se presentaron algunos resultados para los protocolos agudos y repetitivos de estimulación aguda y crónica pero el mejor protocolo de estimulación para reducir la hiperalgesia mecánica fue el protocolo iCES. De forma similar a iTR, iCES consiste en un patrón de estimulación de frecuencia creciente. Se encontró que iCES desencadena una serie de cambios a nivel central, como la restauración de la expresión de KCC2 y el receptor β2 que actúan directamente sobre el aumento de la liberación de GABA en la médula espinal facilitando junto con la disminución de la actividad microglial y astrocitaria, la reducción de hiperalgesia mecánica producida después de SNTR.
