Papel de los receptores del ácido lisofosfatídico en la fisiopatología de la lesión medular
- Autores: Clara López Serrano
- Directores de la Tesis: Rubén López Valés (dir. tes.), Xavier Navarro Acebes (tut. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2017
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Luz López Rodriguez (presid.), Enrique Claro Izaguirre (secret.), Joan Vidal Samsó (voc.)
- Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Neurociencias
- Materias:
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
La médula espinal, la cual constituye una parte vital para el sistema nervioso central (SNC), puede resultar dañada a pesar de estar muy bien protegida por la columna vertebral, dando lugar a importantes consecuencias.
La lesión medular provoca una alteración de las redes neuronales que están involucradas en diversas funciones fisiológicas. De hecho, dado que los axones del SNC de mamíferos adultos no pueden regenerarse tras una lesión, y que las células dañadas no pueden ser reparadas, esta patología viene acompañada de una pérdida funcional irreversible para los pacientes afectados.
La fisiopatología de la lesión medular se compone de dos fases degenerativas. La fase primaria es consecuencia directa del trauma en la médula, la cual provoca muerte celular, daño axonal y pérdida de mielina. Esta primera fase es sucedida por una secundaria, en la cual se produce un proceso inflamatorio, crucial para el desarrollo de la enfermedad. Aunque la regeneración de los axones dañados y el reemplazo de las neuronas perdidas tras la lesión son objetivos importantes, minimizar el daño secundario a axones, neuronas, mielina y células gliales que sigue al trauma inicial es posiblemente más interesante desde un punto de vista terapéutico. En concreto, la respuesta inflamatoria de esta fase secundaria juega un papel muy importante en la lesión, siendo, por tanto, una buena diana para la búsqueda de una terapia efectiva.
Una de las moléculas involucradas en el proceso inflamatorio es el ácido lisofosfatídico (del inglés, LPA), el cual es un lípido bioactivo extracelular que juega un papel importante en diversas funciones fisiológicas. El LPA señaliza a través de seis receptores acoplados a proteína G (LPA1-6), los cuales se clasifican en dos familias: la familia del gen de diferenciación endotelial (del inglés, Edg), que comprende los receptores LPA1-3, y la familia de receptores que no pertenecen a la familia Edg, es decir, Non-Edg (LPA4-6). El LPA se sintetiza a partir de dos vías principales: (i) mediante la acción de la enzima autotaxina (ATX), la cual es la responsable de la síntesis de LPA en plasma, y (ii) mediante la acción de fosfolipasas de tipo de A2 (PLA2), las cuales se encargan de la síntesis en tejido.
El LPA juega un papel importante en la fase secundaria de la lesión medular, ya que sus niveles se ven aumentados en el parénquima medular tras el trauma, dando lugar a desmielinización y pérdida de la función locomotora. De hecho, la ausencia de los receptores LPA1 y LPA2 tras la lesión medular mejora la recuperación funcional de los animales y la preservación mielínica en la médula. En esta tesis, revelamos que la activación de los receptores LPA1 y LPA2 microgliales provoca la muerte de los oligodendrocitos. Además, mostramos que los efectos citotóxicos que se desencadenan tras la estimulación de dichos receptores son mediados por la secreción de purinas y la subsecuente activación del receptor P2X7 en oligodendrocitos. Por otro lado, también demostramos que, al contrario de los receptores LPA1 y LPA2, los receptores LPA4 y LPA5 no contribuyen a la fisiopatología de la lesión medular.
En el presente trabajo, también mostramos que la inhibición farmacológica de la ATX no tiene ningún efecto en la recuperación funcional ni el daño secundario tras la lesión medular, lo cual sugiere que la fuente principal de LPA en esta patología no es la síntesis en plasma. Además, demostramos que el bloqueo combinado de LPA1 y LPA2 no tiene efectos aditivos en la lesión medular.
En general, los resultados de esta tesis sugieren que la inhibición farmacológica del LPA1 y, preferiblemente el LPA2, abren una nueva ventana terapéutica para el tratamiento de la lesión medular.
