Alteraciones en la expresión de proteínas de ciclo celular p53, klf4 y p21 en tumores neuroendocrinos de pulmón, y la influencia en su pronóstico
- Autores: José Manuel Naranjo Gómez
- Directores de la Tesis: José Javier Gómez Román (dir. tes.), José Fernando Val Bernal (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2008
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: M. Francisca Garijo (presid.), Luis Buelta Carrillo (secret.), Manuel Florentino Fresno Forcelledo (voc.), Jaime Sanz Ortiz (voc.), Ariel Gutiérrez Hoyos (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: TESEO
- Resumen
INTRODUCCIÓN: Los tumores neuroendocrinos son un espectro que abarca al carcinoide típico (CT), carcinoide atípico (CA), carcinoma neuroendocrino de célula grande (CNECG) y carcinoma de célula pequeña (CCP). P53, KLF4 y P21 son proeteínas centrales del ciclo celular. P53 se activa ante daños en el ADN, produciendo un aumento en los niveles de p21 y de klf4. P53 interactúa con Klf4 uniéndose al sitio SP-1 de p21, activándolo: parada en la fase G1.
OBJETIVOS: 1. Estudiar las posibles alteraciones en la expresión de estas proteínas en los tumores neuroendocrinos del pulmón.
2. Ver si estas tienen influencia en su pronóstico.
MATERIAL Y MÉTODOS: 142 casos (10 tumorlets, 47 CT, 9 CA, 38 CNECG, 23 CCP, 9 carcinomas no microcíticos con diferenciación neuroendocrina (CNMNE) y 6 carcinomas combinados de células pequeñas (CC). Se constituyeron 4 arrays de tejido y se determinaron los casos positivos y negativos para cada proteína. Se revisaron las historias clínicas.
RESULTADOS: En Tumorlets p53 fue negativo en el 100% de los casos, KLF4 positivo en el 100%, y P21 positivo en el 66,6%. En los CT p53 fue negativo en el 100%, klf4 negativo en el 68,1% y p21 positivo en el 80,85%. Todos los casos con mal pronóstico (localización en bronquio principal, enfermedad N1 o N2, presentación de metástasis a distancia, o recidiva local) aparecieron entre los que no expresaban klf4 (p=0,042). La supervivencia a 5 y 10 años fue del 100% en los pacientes que expresaron klf4 y del 96% y 84% respectivamente en quienes no lo expresaron (p=0,27). Con respecto a p21, entre 9 casos que no expresaron hubo 5 con pronóstico desfavorable, y entre 38 que sí lo expresaron sólo hubo 3 con mal pronóstico (P=0,004). La supervivencia no fue diferente. En los CA p53 fue positivo en el 12,5%, klf4 en el 44,4% y p21 en el 62,5%. Hubo mayor mortalidad entre quienes no expresaron klf4 (4 de 5) frente a quienes sí lo hicieron (2, uno con mutación en p53, de 4). La superviviencia a 5 años fue del 75% en quienes expresaron klf4 y del 25% en quienes no lo hicieron (p=0,10). Con respecto a p21 no se apreciaron diferencias ni en la mortalidad ni en la supervivencia. Todos los carcinomas tuvieron un patrón inmunhistoquímico similar: predominio claro de mutaciones en p53, sobrexpresión mayoritaria de klf4 y sobrexpresión también mayoritaria de p21. No hubo diferencias en cuanto a la mortaliad ni la sueprvivencia en función de estas proteínas.
DISCUSIÓN: La expresión de klf4 en tumorlets implica la existencia de un daño en el ADN con puesta en marcha de los mecanismos para parar el ciclo celular. En CT y CA hay dos grupos: los que expresan klf4 y los que no. Los primeros tienen control sobre el ciclo celular y muestra una mejor evolución. En los carcinomas no hemos demostrado diferencias en su comportamiento en función de la expresión o no de estas proeínas son células con numerosas aberraciones genéticas.
CONCLUSIONES : 1. En los tumores neuroendocrinos del pulmón existen alteraciones en la expresión de proteínas del ciclo celular.
2. KLF4 tiene una acción dual, con efecto protector respecto al pronóstico en los tumores de bajo grado e intermedio (tumorlets y carcinoides), desapareciendo este efecto en los tumores de alto grado (carcinomas).
