Papel de limp-2 en la respuesta inmune de listeria monocytogenes

• Autores: Lorena Fernandez Prieto
• Directores de la Tesis: Carmen Álvarez Domínguez (dir. tes.), Mónica López Fanarraga (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Cantabria ( España ) en 2011
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Juan García Lobo (presid.), Asunción Seoane Seoane (secret.), Francisco García del Portillo (voc.), Francisco Leyva Cobián (voc.), Marcos López Hoyos (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: TESEO
• Resumen

  • La respuesta inmune frente a Listeria monocytogenes depende de la degradación de este patógeno dentro de los fagosomas de macrófagos. El propósito de este trabajo era analizar el papel de la glicoproteína lisosomal transmembrana de tipo III, LIMP2/SCARB2 que funciona también como proteína scavenger, en la fagocitosis de L. monocytogenes. Los resultados muestran que los ratones deficientes en LIMP-2 tienen una mayor susceptibilidad a la infección con este patógeno debido a un defecto en los macrófagos y en la inmunidad innata, produciendo niveles inferiores de citocinas/quimiocinas pro-inflamatorias de fase aguda, tales como MCP-1, TNF-¿ e IL-6, pero niveles normales de IL-12, IL-10 e IFN-¿. Este defecto en los macrófagos implica una disminución del potencial listericida, una mala respuesta a las señales endógenas y exógenas de activación del TNF-¿, un deterioro de la transformación de los fago-lisosomas en compartimentos de procesamiento antigénico y un descontrolado crecimiento de L. monocytogenes en el citosol. La transfección de LIMP-2 en un modelo celular, las células CHO, confirmó que LIMP-2 no está involucrado en el reconocimiento de bacterias en la superficie celular, pero participa en la degradación de L. monocytogenes en los fagosomas, controla la maquinaria de fusión de los endosomas tardíos con los lisosomas y está asociado a la activación de Rab5a. Por lo tanto el papel de LIMP-2 parece estar relacionado con la activación temprana de los macrófagos de L. monocytogenes y es dependiente de TNF-¿, y esto lo consigue a través de señales internas que unen la regulación de las etapas finales del tráfico fagosomal, con el inicio de la respuesta inmune innata frente a L. monocytogenes.

    Puesto que la listeriosis humana se caracteriza por la colonización del sistema nervioso central, el modelo de listeriosis humana in vitro que presentamos en este estudio utilizando cultivos primarios de neuronas de ratón y una línea celular de microglía murina, BV2, ha sido validado primero, porque el patógeno infecta exclusivamente a la microglía y no a las neuronas, observándose un crecimiento citosólico exacerbado dependiente sólo de dos factores de virulencia, LLO y ActA y con una producción 10 veces inferior de MCP-1, TNF-a e IL-6, lo cuál es similar a los procesos de meningitis atípicas con este patógeno, apoyándose en el aumento de un 15% de apoptosis neuronal tras cultivo con medio condicionado de microglía infectada con este patógeno. Segundo, ha sido validado para estudiar el papel de LIMP-2 ya que la infección de L. monocytogenes en la microglía se parece más a la infección observada en los fibroblastos embrionarios murinos, MEF, los cuales cuando son deficientes en LIMP-2 y presentan un crecimiento citosólico exacerbado.