Resumen de Kinetic and thermodynamic studies on transmetalation reactions
1 INTRODUCCIÓN Las reacciones de acoplamiento cruzado son reacciones que se producen entre un electrófilo orgánico y un nucleófilo organometálico para lo que es necesario el empleo de un catalizador, habitualmente de paladio. El mecanismo de éste tipo de reacciones consta de las siguientes etapas: adición oxidante, transmetalación y eliminación reductora. Las etapas de adición oxidante y eliminación reductora son independientes del nucleófilo empleado y son comunes a todas las variantes de los procesos catalizados por paladio, mientras que la etapa de transmetalación depende del nucleófilo escogido. La elección de un tipo de nucleófilo u otro limita las posibles condiciones de reacción y la tolerancia a grupos funcionales de la síntesis y el mecanismo por el cual transcurre la etapa de transmetalación es muy diferente en función del nucleófilo empleado. Es muy importante conocer en profundidad la etapa de transmetalación de éste tipo de reacciones ya que nos va a permitir un mejor diseño de los sistemas.
El propósito fundamental de esta tesis doctoral ha sido comprender y mejorar la etapa de transmetalación en las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio. Nos hemos centrado en el estudio de sistemas Au/Sn, Au/Pd y Zn/Pd.
2 METODOLOGÍA En el capítulo I se ha realizado el estudio de la termodinámica de la transmetalación Sn/Au para diferentes compuestos de oro y estaño. Los datos obtenidos han permitido planificar racionalmente reacciones catalíticas de acoplamiento cruzado en las que el sistema multimetálico Sn/Au/Pd se ha utilizado para el acoplamiento de arilos voluminosos que son inertes en las condiciones clásicas de la reacción de Stille, en una tesis realizada en paralelo a ésta. Se trata de un proceso muy eficiente sin precedente en la bibliografía, en condiciones de reacción suaves y con compuestos fácilmente accesibles.
El segundo capítulo contiene estudios cinéticos y termodinámicos de las reacciones de intercambio Ph/X entre complejos [AuPhL] (L: PPh3, PMe3, PCy3) y SnBu3X (X = Cl, OTf and vinilo). Éste trabajo se ha completado con estudios DFT en colaboración con Max García-Melchor, mostrando un cambio drástico en el mecanismo de la reacción. Cuando X = Cl o OTf la reacción se produce a través de un mecanismo clásico concertado, mientras que cuando X = vinilo se produce un mecanismo inesperado a través de una adición oxidante/ eliminación reductora y de la formación de un intermedio de oro(III).
En el tercer capítulo se realiza el estudio de la otra parte del sistema bimetálico Sn/Au/Pd, se estudia la interacción entre compuestos de oro(I) y complejos de paladio(II). Concretamente se han estudiado reacciones de intercambio entre grupos arilo y metilo entre los complejos trans-[PdRfClL2] con [AuMeL] (Rf = C6Cl2F3, L = PPh3). También se han realizado estudios cinéticos para esta reacción de intercambio, mediante RMN de 31P y 19F, haciendo finalmente una propuesta mecanística.
Durante el desarrollo de ésta tesis doctoral, hemos encontrado similitudes entre las transmetalaciones en las que están implicados compuestos de oro con reacciones de transmetalación entre organozíncicos y compuestos de paladio. Por éste motivo se ha realizado un estudio comparando la reactividad entre [AuMeL] y ZnMe2 con dímeros de paladio del tipo trans-[Pd2(μ–Cl)2Rf2L2] (L = PPh3, PCy3 y PMe3) en el capítulo IV. Mayoritariamente se produce una reacción de intercambio entre los grupos Me y Rf en éste sistema. También se han realizado estudios mecanísticos para ésta reacción.
En el capítulo V se estudia la etapa de transmetalación Zn/Pd en la reacción de Negishi. Se ha realizado el estudio mecanístico para las reacciones de transmetalación y retrotransmetalación de los sistemas formados por trans y cis-[PdRfMe(PPh3)2] con ZnCl2. También se han estudiado las reacciones entre trans-[PdRfCl(PPh3)2] con ZnMeCl y los zincatos [ZnMeCl2]— y [ZnMeCl3]2—.
El objetivo del capítulo VI ha sido el desarrollo de nuevos catalizadores de paladio para la aminación de haluros de arilo utilizando amoniaco. Éste trabajo se desarrolló durante la estancia de tres meses en UCSD (University of California, San Diego, USA), bajo la supervisión del profesor Guy Bertrand como se requiere para la mención de doctor internacional.
3 RESUMEN DE LOS RESULTADOS 3.1 Capítulo I: Estudio termodinámico del equilibrio de transmetalación Au/Sn y consecuencias para la reacción de Stille co-catalizada con oro La reacción de Stille ha sido ampliamente estudiada en nuestro grupo de investigación y presenta una gran aplicabilidad para la síntesis de principios activos como fármacos, cosméticos y otros productos de alto valor añadido, debido a su alta tolerancia de grupos funcionales, su selectividad y su buen rendimiento.
Intentando reproducir el efecto de la adición de cobre a la reacción clásica de Stille, en nuestro grupo de investigación se decidió intentar desarrollar una reacción de Stille cocatalizada por oro. El primer paso para el desarrollo de ésta reacción fue el estudio de la termodinámica del sistema. Se nos encomendó el estudio del equilibrio de transmetalación Au/Sn (Esquema 1) para diferentes organoestannanos y derivados de oro, permitiéndonos establecer las mejores condiciones para el éxito de la reacción de transmetalación para la formación de complejos organometálicos de oro.
SnBu3R2 + [AuXL] = SnBu3X + [AuR2L] Esquema 1. Equilibrio de transmetalation entre SnBu3R y [AuXL].
Los datos obtenidos sugirieron la conveniencia de que el haluro X implicado en la transmetalación fuera Cl, que es el que más favorece la termodinámica de la transmetalación. Puesto que el reactivo ArX en la catálisis es un yoduro de arilo, conseguir la condición referida supone trabajar en exceso de LiCl para mantener el catalizador L-Au-X como cloro derivado y favorecer el intercambio a lo largo del proceso. En tales condiciones la reacción bimetálica funciona muy eficazmente.
3.2 Capítulo II: Estudio mecanístico del intercambio de grupos entre Sn/AuI En éste capítulo se describen los estudios cinéticos y termodinámicos realizados para las reacciones de intercambio Ph/X (X = Cl, OTf, vinilo; L: PPh3, PMe3, PCy3), entre los complejos [AuXL] y SnBu3Ph. El trabajo se ha completado con estudios DFT que muestran que el mecanismo de intercambio Ph/X para reacciones que envuelven compuestos SnBu3Ph y [AuXL] (X = Cl, OTf y vinilo) cambia drásticamente del mecanismo concertado que envuelve puentes Ar/X, cuando X= Cl y OTf, a un mecanismo inesperado de adición oxidante/eliminación reductora a través de un intermedio de oro(III) cuando X = vinilo.
Esquema 3. Esquema para las reacciones de intercambio Ph/X en los complejos [AuCl(PMe3)] y SnBu3X.
En éste trabajo finalmente se concluye que el mecanismo de transmetalación Au/Sn está muy influenciado por la acidez del centro de estaño y la metalobasicidad del centro metálico de oro.
3.3 Capítulo III: Heteroacoplamiento alquilo-arilo vs. homoacoplamiento arilo-arilo en reacciones catalizadas por Pd En éste capítulo se realiza el estudio de reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, de [AuMe(PPh3)] con distintos yoduros de arilo, mostrando que el homoacoplamiento es el principal producto de la reacción.
Se describe el estudio de reacciones de intercambio de grupos arilo y metilo entre los complejos trans-[PdClRfL2] (Rf = C6Cl2F3, L = PPh3) y [AuMeL]. También se describen los estudios cinéticos realizados mediante RMN de 31P y 19F para ésta reacción, encontrando una propuesta mecanística basada en dichos estudios (esquema 4).
Esquema 4. Propuesta mecanística para la reacción entre trans-[PdRfCl(PPh3)3] y [AuMe(PPh3)].
3.4 Capítulo IV: Similitudes entre oro y cinc en la reacción de intercambio arilo por alquilo con dímeros de paladio Se han encontrado ciertas similitudes entre la reacción de isomerización cis/trans [PdArMeL2] catalizada por ZnMe2 y la reacción de trasmetalación Au/Pd entre cis-[PdRf2(AsPh3)2] and [AuCl(AsPh3)], ambas estudiadas previamente en nuestro grupo de investigación y en las que se produce una interacción fuerte Pd-Au y Pd-Zn en los intermedios y en los estados de transición. Otra similitud encontrada en las reacciones de transmetalación con oro y cinc es su capacidad para producir intercambios C/C. Éste tipo de reacciones son las responsables de la formación de productos de homoacoplamiento indeseados en la reacción de Nesighi.
Por éstas similitudes se decidió realizar un estudio comparando la reactividad entre los complejos [AuMeL] y ZnMe2 con dímeros de paladio del tipo trans-[Pd2(μ–X)2Rf2L2], encontrando que en ambos casos la reacción mayoritaria es el intercambio del grupo metilo del compuesto de cinc o del compuesto de oro por el grupo Rf del compuesto de paladio. La reacción de intercambio es mas rápida con el organocíncico que con el compuesto de oro y se produce a través de un mecanismo de reacción asociativo con la ruptura de uno de los puentes halógeno del dímero de paladio en cada reacción de intercambio, siendo la reacción mas rápida con puentes cloro que con puentes iodo. En el caso del ZnMe2 los productos mayoritarios de la reacción son ZnRfMe y cis-[PdRfL(thf)], mientras que para el [AuMeL] se obtienen [AuRfL] y trans-[Pd2(μ–Cl)2Rf2(L)2].
3.5 Capítulo V: Estudio de la transmetalación Zn/Pd en la reacción de acoplamiento cruzado de Negishi El acoplamiento de grupos alquilo tiene una gran importancia en la química de síntesis, pues estos grupos son los más habituales en moléculas con todo tipo de aplicaciones; sin embargo, su síntesis presenta dificultades con nucleófilos poco reactivos como ácidos borónicos o estannanos. La reacción de Negishi es ampliamente utilizada para éste propósito, debido a que los organocíncicos empleados como nucleófilos en la reacción de Negishi son agentes transmetalantes muy activos. La termodinamica de la transmetalacion no siempre es muy favorable, dando lugar en algunos casos a productos de retrotransmetalación que forman productos de homoacoplamiento. Algunos estudios sugieren que los organozincatos son las especies que participan en las reacciones de transmetalación, sin embargo pocos estudios mecanísticos se han hecho a éste respecto.
En este apartado, hemos llevado a cabo el estudio de la reacción de retrotransmetalación entre complejos de paladio del tipo [PdRfMe(PR3)2] y ZnCl2 por medio de medidas cinéticas. Los productos que se obtienen de ésta reacción son ZnRfCl (y después [PdMe2(PPh3)2] observado mediante RMN de 31P) y pequeñas cantidades trans-[PdRfCl(PPh3)2] y del producto de eliminación reductora RfMe. Las reacciones no se retardan por la adición de PPh3 libre.
También se han estudiado las reacciones entre trans-[PdRfCl(PPh3)2], con ZnMeCl y los zincatos [ZnMeCl2]— y [ZnMeCl3]2—, para conocer sus diferencias mecanísticas. En éste caso se producen mayoritariamente cis-[PdRfMe(PPh3)2], ZnRfCl y trans-[PdMeCl(PPh3)2] que reaccionará para producir [PdMe2(PPh3)2] (y sus análogos en las reacciones con los zincatos). Las reacciones están fuertemente retardadas por la adición de fosfina libre. Se ha visto que las reacciones son mas rápidas con los zincatos, como era esperable debido a su mayor nucleofilia.
3.6 Capítulo VI: Desarrollo de nuevos catalizadores de paladio para la aminación de haluros arilo con amoniaco El grupo de investigación del profesor Guy Bertrand está enfocado en el desarrollo de nuevos catalizadores de paladio para la aminación de haluros de arilo usando amoníaco. Su idea es el desarrollo de un ligando carbeno bidentado cíclico alquilo-amino y el correspondiente compuesto de paladio con éste ligando, para utilizarlo en reacciones catalíticas.
Durante mi estancia en su grupo de investigación, mi trabajo consistió en la preparación del catalizador de paladio desde el principio, realizando para ello reacciones de condensación para la síntesis de iminas, reacciones de litiación, hidrólisis, síntesis de aminas, formación de la sal de fosfonio y finalmente la síntesis del catalizador de paladio deseado. No hubo tiempo de probar el catalizador desarrollado en reacciones de catálisis. La continuación está actualmente en desarrollo en aquel grupo.
